SMPD3通过增强MHC-I表面呈递促进CD8? T细胞抗肿瘤免疫，并作为结直肠癌PD-1阻断应答的候选生物标志物

《Oncogenesis》：SMPD3 enhances MHC-I surface presentation to drive CD8? T-cell immunity in colorectal cancer

摘要

结直肠癌（CRC）常伴随脂质代谢失调。然而，鞘脂代谢相关调节因子如何影响CRC中的关键细胞过程仍不清楚。通过整合TCGA和GEO数据集，并结合差异表达分析与机器学习方法，我们鉴定出SMPD3作为CRC进展和抗肿瘤免疫的候选调节因子。SMPD3在CRC组织中表达下调，而较高的SMPD3表达与较早的分期及改善的生存率相关。单细胞转录组分析和免疫组织化学进一步显示，高SMPD3表达与瘤内CD8? T细胞浸润增加相关。在免疫健全的同系小鼠模型中，Smpd3过表达抑制了肿瘤生长并增加了瘤内CD8? T细胞的积累，且这一抗肿瘤效应依赖于免疫健全的宿主环境。SMPD3高表达的CRC还表现出更高的PD-1相关免疫表型评分，以及在回顾性队列接受抗PD-1治疗中呈现更佳的应答模式。一致地，在Smpd3过表达联合抗PD-1治疗下，同系CRC模型中的肿瘤负荷最低。在机制上，SMPD3增强了细胞表面MHC-I的呈递，而未显著改变MHC-I总蛋白丰度。B2m敲低降低了MHC-I的表面表达，并减弱了SMPD3相关的CD8? T细胞介导的细胞毒作用和肿瘤抑制，支持B2m/MHC-I抗原呈递轴的功能参与。布洛芬A（Brefeldin A）阻断和洗脱实验进一步提示SMPD3介导的MHC-I表面呈递涉及细胞内转运过程，且SMPD3可能通过细胞内作用模式发挥其抗肿瘤免疫效应。综上所述，这些发现鉴定了SMPD3作为连接MHC-I表面呈递与CD8? T细胞抗肿瘤免疫的肿瘤内在调节因子，并支持其作为CRC中PD-1阻断应答候选生物标志物的进一步评估。

SMPD3通过B2m/MHC-I依赖且对转运敏感的细胞内过程增强肿瘤细胞表面MHC-I的可用性，从而促进CD8? T细胞介导的抗肿瘤免疫，并支持结直肠癌中PD-1相关免疫应答的改善。