顺铂诱导肝毒性个体间变异的生化基础：铂蓄积与谷胱甘肽/GST防御能力的关联研究

《Scientific Reports》：Inter-individual variation in cisplatin-induced liver injury is associated with hepatic platinum accumulation and GSH/GST-dependent defense in male mice

　　

摘要

顺铂是一种铂类化疗药物，其临床应用受到非肿瘤组织毒性的限制。即使在遗传背景均一且接受相同剂量给药的小鼠中，肝脏对顺铂的反应仍存在显著差异，但该变异的生化基础尚不清楚。雄性小鼠接受单次腹腔注射顺铂给药，并通过血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性评估肝损伤。顺铂显著升高了血清ALT活性，且经处理小鼠之间表现出明显的个体间变异。在顺铂处理组内，较高的血清ALT活性与肝脏铂蓄积量较高及氧化性蛋白损伤加重相关；而较低的血清ALT活性则与对多种底物的谷胱甘肽S-转移酶（GST）活性较高、GSTP1/2表达上调、还原型谷胱甘肽（GSH）含量及GSH/GSSG比值较高、谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCL）活性较高及GCLC表达上调相关。值得注意的是，包括还原型GSH含量和GCL活性在内的多个参数在对照组与顺铂处理组之间未见显著差异，这表明某些生化模式主要体现于个体水平而非组间水平。这些发现提示，肝脏铂代谢能力及依赖GSH/GST的防御能力在个体间的差异与顺铂诱导肝毒性的变异性相关，同时也强调了实验毒理学中组内变异的生物学意义。