埃及维持性血液透析患者潜伏性结核感染的QFT-Plus阳性率、独立相关因素及地理分布：基于国家多省筛查登记数据的横断面研究

《Scientific Reports》：Latent tuberculosis infection among hemodialysis patients in a national multi-governorate screening initiative in Egypt

　　

摘要翻译：接受维持性血液透析的终末期肾病（ESRD）患者发生活动性结核病（TB）的风险增加，因此被视为潜伏性结核感染（LTBI）筛查和管理的优先人群。本研究旨在估计埃及13个选定省区接受维持性血液透析患者中LTBI的患病率，并识别与QuantiFERON-TB Gold Plus（QFT-Plus）阳性独立相关的因素。研究人员开展了一项回顾性、基于登记库的横断面研究，使用埃及结核病健康倡议（Egyptian Tuberculosis Health Initiative）于2022年11月至2023年12月期间从指定筛查机构收集的记录。采用描述性统计总结数据，并酌情使用卡方检验和方差分析（ANOVA）进行组间比较。应用多变量logistic回归和广义线性混合模型（GLMMs）识别与QFT-Plus阳性独立相关的因素。地理分布使用ArcGIS Desktop version 10.8生成的分级统计图进行可视化。在18,060名受检者中，以所有受检者为分母计算，3,668例（20.31%）QFT-Plus结果为阳性。在结果确定的参与者（n = 16,477）中，QFT-Plus阳性率为22.26%；1,583例（8.77%）结果不确定。在GLMM分析中，调整糖尿病、高血压、人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）感染、地区及患者负荷，并考虑省区水平聚类后，年龄较大（校正比值比[aOR] = 1.03，95%置信区间[CI] 1.02–1.03；p < 0.001）、男性（aOR = 1.59，95% CI 1.47–1.72；p < 0.001）和吸烟（aOR = 1.21，95% CI 1.05–1.41；p = 0.011）是与QFT-Plus阳性相关的显著因素。描述性地理映射显示各省区LTBI患病率存在明显地理差异。在结果确定的参与者中，QFT-Plus阳性率在尼罗河三角洲（Nile Delta，22.5%）和上埃及（Upper Egypt，21.7%）相近，但观察到明显异质性。最高阳性率见于Luxor（卢克索，27.1%）和Sharqiya（沙尔基亚，25.7%）。不确定QFT-Plus结果也呈现地理差异。这些发现支持在肾脏护理服务中进一步评估结构化的LTBI筛查和随访路径，尤其针对老年男性患者和吸烟者。针对性监测策略可能有助于识别风险增加个体，并为该人群未来TB预防政策提供信息。需要额外前瞻性研究评估治疗接受度、向活动性TB进展、临床获益、成本效果和最佳筛查策略。

研究背景与目的：全球TB负担仍高，2023年估计有1,080万人发生TB，且耐药TB持续构成威胁；埃及2023年TB发病率估计为10/10万，Nour and Nour的meta分析报告合并TB患病率为8.70/10万。慢性肾脏病（CKD）是重要公共卫生问题，埃及约13%成人患CKD，维持性透析人群规模较大。与一般人群相比，CKD患者细胞介导免疫受损，发生TB感染和LTBI再激活的风险估计高10–25倍，且活动性TB表现常不典型，易延误诊断和治疗。历史上结核菌素皮肤试验（TST）用于LTBI筛查，但敏感性和特异性有限；干扰素γ释放试验（IGRA）QFT-Plus具有更高特异性，并可刺激CD4⁺和CD8⁺ T细胞反应，但ESRD患者的淋巴细胞减少和免疫功能障碍可导致不确定结果增多。埃及尚无针对ESRD患者普遍LTBI筛查的国家强制要求，筛查多为针对性，且TST仍常用；2022年11月埃及卫生部启动Egyptian Tuberculosis Health Initiative，以QFT-Plus在维持性透析患者中试点筛查LTBI，但因成本高和资源有限未全国推广。为优化有限资源并识别高风险人群，需要明确本地LTBI流行病学和地理分布。因此，研究人员利用国家筛查登记数据，估计埃及13个选定省区维持性透析患者LTBI患病率、识别QFT-Plus阳性独立相关因素并刻画空间分布，以期为针对性筛查和预防方案提供证据。

研究设计与关键技术方法：研究人员开展回顾性、基于登记库的横断面研究，数据来源于Egyptian Tuberculosis Health Initiative电子数据库，收集时间为2022年11月至2023年12月，覆盖埃及13个选定省区的指定筛查机构，最终分析去重队列18,060例；纳入年龄≥18岁、ESRD并接受维持性血液透析且接受LTBI筛查者，排除筛查时合并或既往活动性TB诊断者。所有参与者在LTBI检测前按国家TB诊断方案排除活动性TB，随后按制造商说明行QFT-Plus检测。统计分析包括描述性统计、卡方检验/ANOVA、多变量logistic回归和GLMM；地理分布采用ArcGIS Desktop version 10.8生成分级统计图。

主要研究结果：
1. 总体QFT-Plus结果：基于18,060例筛查队列的描述性分析显示，3,668例（20.31%）QFT-Plus阳性，12,809例（70.92%）阴性，1,583例（8.77%）不确定；在结果确定的参与者（n = 16,477）中，阳性率为22.26%。
2. QFT-Plus阳性组与阴性/不确定组特征比较：双变量比较显示，阳性组年龄更大（56.8 ± 12.7岁 vs. 52.1 ± 14.4岁 vs. 53.6 ± 13.9岁；p < 0.001），男性比例更高（69.1% vs. 58.0% vs. 61.3%；p < 0.001），吸烟（7.8% vs. 6.0% vs. 3.5%；p < 0.001）、HCV感染（19.4% vs. 15.8% vs. 16.6%；p < 0.001）、HBV阳性（1.9% vs. 1.5% vs. 2.3%；p = 0.032）及自报TB症状（11.6% vs. 10.9% vs. 9.0%；p = 0.022）在三组间差异有统计学意义；糖尿病、高血压和HIV感染率组间无显著差异；地区分布和患者负荷类别组间差异有统计学意义（p < 0.001）。补充比较显示，尼罗河三角洲平均年龄高于上埃及（54.0 ± 13.9岁 vs. 51.4 ± 14.5岁；p < 0.001），糖尿病和吸烟在尼罗河三角洲更常见，HBV在上埃及更常见，TB相容症状在上埃及更常见（28.6% vs. 2.6%；p < 0.001），不确定QFT-Plus结果在上埃及更常见（13.8% vs. 6.4%；p < 0.001）。
3. 省区与地区分布：基于省区汇总和ArcGIS分级统计图显示，全体受检者中QFT-Plus阳性率在尼罗河三角洲为21.1%（2,602/12,358），上埃及为18.7%（1,066/5,702）；排除不确定结果后，结果确定者中阳性率在尼罗河三角洲为22.5%（2,602/11,564），上埃及为21.7%（1,066/4,913），两地区相近但省区间异质性明显；最高省区阳性率见于Luxor（26/96，27.1%）、Sharqiya（611/2,382，25.7%）、Beni Suef（218/898，24.3%）和Daqahliya（639/2,721，23.5%），较低者见于Monofiya（272/1,616，16.8%）、Sohag（230/1,554，14.8%）和Assiut（181/1,244，14.5%）；筛查量最大者为Daqahliya（2,721；15.1%）、Beheira（2,624；14.5%）和Sharqiya（2,382；13.2%）。
4. 与QFT-Plus阳性独立相关因素：多变量logistic回归和GLMM显示，在所有调整模型中年龄较大和男性均与QFT-Plus阳性显著相关；年龄每增加1岁，QFT-Plus阳性比值增加3%（aOR = 1.03，95% CI 1.02–1.03；p < 0.001），男性较女性比值增加59%（aOR = 1.59，95% CI 1.47–1.72；p < 0.001）；吸烟在省区固定效应模型（Model 1；aOR = 1.22，95% CI 1.05–1.41；p = 0.009）和GLMM（Model 3；aOR = 1.21，95% CI 1.05–1.41；p = 0.011）中显著，但在地区固定效应模型（Model 2；aOR = 1.13，95% CI 0.98–1.3；p = 0.096）中减弱且不再显著。Model 1的AIC最低（16,898.02），McFadden’s pseudo-R²最高（0.035）；Model 3考虑13个省区聚类，marginal和conditional R²分别为0.056，ICC为0.011，随机效应方差（τ²）为0.0373，随机效应标准差为0.1931，MOR为1.20；所有调整模型多重共线性可忽略，最大VIF为1.09。
5. 不确定QFT-Plus结果的地理分布：基于省区不确定结果比例和补充敏感性分析显示，尼罗河三角洲不确定结果比例从Monofiya的2.23%到Beheira的14.82%，上埃及从Minya和Beni Suef的0%到Sohag的24.45%，其他上埃及省区为Assiut（22.99%）、Qena（13.11%）、Luxor（1.04%）和Aswan（2.0%）；敏感性分析显示年龄较大与不确定结果比值轻度增加相关，而性别、吸烟、HCV和HBV状态与不确定结果无显著相关。
6. 空间分布补充结果：基于ArcGIS补充地图显示，尼罗河三角洲每个透析中心患者负荷总体高于上埃及；多数省区男性占透析人群较大比例；糖尿病在尼罗河三角洲相对更高，尤其Gharbiya和Daqahliya；高血压在上埃及和尼罗河三角洲多个省区均有较高分布。

讨论与结论：原文讨论指出，在结果确定者中QFT-Plus阳性率22.3%，与既往53项研究、12,772例CKD患者LTBI合并患病率28.0%的证据大体一致，但该分析中唯一埃及研究报告LTBI患病率更高（35.1%）；差异可能反映研究人群、地理分布、透析实践、数据收集时间及透析单位感染预防控制改善等。年龄较大在所有调整模型中与LTBI风险增加一致，可能反映累积暴露和年龄相关细胞免疫变化；男性与QFT-Plus阳性相关，可能与暴露模式、职业活动、社会行为和医疗可及性差异有关；吸烟与QFT-Plus阳性相关，支持烟草暴露损害肺部免疫防御并增加TB感染和进展易感性。HCV在未调整分析中与QFT-Plus阳性相关，但调整后不再显著，提示HCV并非独立相关，初始关联可能反映共同危险因素而非直接关联；原文指出慢性病毒性肝炎可能与活动性TB关系更强，指南目前不将慢性HCV单独作为常规LTBI筛查指征。省区患者负荷与QFT-Plus阳性的关联有限且不一致，调整地区效应或省区聚类后不维持；Beyene et al.发现与已知TB患者接触史和较长透析时间等是更强预测因素，原文认为患者负荷可能反映医疗组织、患者特征和局部实践差异而非直接TB传播风险。地理变异在调整个体因素和省区聚类后明显减弱，GLMM的ICC为1.1%、MOR为1.20，marginal R²仅0.056，提示省区聚类仅解释少量残余变异，测量到的个体特征解释总变异比例也较小，剩余变异可能反映未捕获的情境因素。不确定QFT-Plus结果总体8.8%，上埃及显著高于尼罗河三角洲（13.8% vs. 6.4%；p < 0.001），原文认为可能与CKD患者细胞介导免疫受损有关，既往免疫抑制人群不确定结果与高龄、营养不良、贫血、淋巴细胞减少和免疫抑制状态相关；ESRD患者尿毒症相关T细胞功能障碍和淋巴细胞减少可损害丝裂原刺激后干扰素γ产生，需明确不确定结果临床管理路径。环境因素如城市化、人口密度和空气污染可能影响TB易感性，但本研究未评估。原文还指出该LTBI负担与全球约四分之一人口LTBI负担一致，预防策略应考虑个体水平和医疗相关决定因素，并重视不确定结果管理和LTBI治疗障碍。研究优势包括大样本、多省区、覆盖尼罗河三角洲和上埃及、QFT-Plus提高可靠性；局限包括数据库缺乏社会经济、行为、医疗相关变量及透析单位特征，二手数据无法核验原始登记规模和重复计数， former smoking不可用，未评估治疗接受、向活动性TB进展和筛查成本效果，目的性选省限制外推，横断面设计限制因果推断。

研究结论翻译：这项多中心研究表明，埃及接受维持性血液透析的患者中潜伏性TB感染负担可观，并识别出与QFT-Plus阳性相关的重要患者层面因素。在考虑个体特征后地理差异减弱，提示省区之间差异主要由患者层面因素而非单纯地理聚集驱动。年龄较大、男性和吸烟与QFT-Plus阳性显著相关。不确定结果比例相对较高，尤其在上埃及，凸显可能阻碍TB控制工作的诊断挑战。这些发现支持进一步评估维持性血液透析患者中的结构化筛查和随访路径。然而，仍需额外纵向研究确认这些关联，评估筛查的临床获益和成本效果，并评估其对治疗接受度和向活动性TB进展的影响。