喹啉 - 噻唑啉酮杂合体作为潜在抗癌药物的设计、合成与生物学评价：一项采用分子对接、分子动力学模拟、MM/GBSA 及 ADME 预测的整合计算模拟研究

《ChemistrySelect》：Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Quinoline-Thiazolinone Hybrids as Potential Anticancer Agents: An Integrated In Silico Study Using Molecular Docking, Molecular Dynamics Simulation, MM/GBSA, and ADME Prediction

　　

摘要

本研究旨在设计并合成一系列新颖的喹啉-噻唑酮杂化衍生物（KSP4-1至KSP4-10）作为潜在的抗癌药物。所有合成化合物均通过¹H NMR、¹³C NMR及HRMS光谱数据进行表征。采用MTT法对人乳腺（MCF-7）和肺（A549/WT-EGFR）癌细胞系进行体外抗增殖活性评价，并结合分子对接研究四个EGFR晶体结构（PDB: 4I22、2JIV、6LUD和5D41）、100 ns分子动力学模拟与MM-GBSA结合自由能计算，以及计算机辅助ADME分析。在所合成的衍生物中，KSP4-6（对MCF-7的IC₅₀ = 2.15 μM；对A549的IC₅₀ = 2.10 μM）和KSP4-9（对MCF-7的IC₅₀ = 2.10 μM；对A549的IC₅₀ = 2.15 μM）表现出最强的活性，与对照药物多柔比星相当。分子对接研究表明，KSP4-8在5D41结合位点的表现优于变构参考抑制剂EAI045（?8.6 kcal/mol）。分子动力学模拟证实了KSP4-1/2JIV复合物的稳定结合，MM-GBSA结合自由能（?62.22 kcal/mol）进一步支持这一结论，计算机ADME预测表明所有化合物均具有良好的成药性和符合Lipinski五规则。综合而言，这些发现确立了喹啉-噻唑酮骨架作为进一步开发下一代靶向EGFR抗癌药物的前景广阔的药效团。

图文摘要

合成了一系列喹啉-噻唑酮杂化物（KSP4-1–KSP4-10）并将其作为潜在抗癌药物进行评估。这些化合物对MCF-7和A549细胞表现出良好的细胞毒性活性，而分子对接、分子动力学、MM-GBSA和ADME分析显示其具有有利的结合和药物样特征，表明喹啉-噻唑酮杂化物是抗癌药物发现的潜在先导化合物。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可通过向通讯作者提出合理请求获得。