《Expert Review of Vaccines》：Safety and immunogenicity of the 24-valent pneumococcal conjugate vaccine in healthy Chinese adults: two single-center, randomized, double-blind Phase 1 and Phase 2 trials
编辑推荐：
背景 传统肺炎球菌疫苗覆盖血清型有限。本研究评估24价肺炎球菌结合疫苗（PCV24）在≥18岁中国成人中的安全性和免疫原性。研究设计与方法 开展两项单中心、随机、双盲1/2期试验。1期240名参与者按总体1:1:1:1比例随机分配至PCV24低剂量/高剂量、2
背景 传统肺炎球菌疫苗覆盖血清型有限。本研究评估24价肺炎球菌结合疫苗（PCV24）在≥18岁中国成人中的安全性和免疫原性。研究设计与方法 开展两项单中心、随机、双盲1/2期试验。1期240名参与者按总体1:1:1:1比例随机分配至PCV24低剂量/高剂量、23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）或安慰剂组。2期992名参与者按1:1:1:1随机分配至三种PCV24制剂（低剂量低佐剂、低剂量、高剂量）之一或PPSV23组。收集接种后30天内不良事件（AEs）及研究期间严重不良事件（SAEs）。2期检测血样免疫原性。结果 接种后0–30天内不良反应（ARs）主要为1–2级，3级事件少见且限于0–7天。6个月内未发生疫苗相关SAEs。免疫原性分析证实，在全部≥18岁参与者中，PCV24高剂量组全部24个血清型的IgG血清转化均达到与PPSV23比较的非劣效性标准。结论 PCV24疫苗在≥18岁中国成人中表现出良好安全性特征和稳健免疫原性，支持在更大规模人群中进一步开展效力研究。临床试验注册 www.clinicaltrials.gov标识：NCT07025876；NCT07035054。
肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn）为革兰阳性双球菌，其荚膜多糖（capsular polysaccharides，CPS）是主要毒力因子，结构变异导致100余种血清型。Spn可无症状定植于鼻咽部，免疫清除失败时可播散至下呼吸道及其他部位，引起侵袭性和非侵袭性肺炎球菌疾病，在成人尤其老年人中发病率和死亡率显著。肺炎球菌疫苗是感染预防的关键，大规模接种已显示可随时间降低肺炎球菌疾病发病率。中国成人仅23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）获批用于≥18岁健康成人。CPS为胸腺非依赖抗原，仅诱导B细胞介导应答，缺乏T细胞帮助和记忆形成；老年人对多糖疫苗抗体应答降低。肺炎球菌结合疫苗（PCVs）将CPS共价结合载体蛋白，转为胸腺依赖抗原，促进免疫球蛋白类别转换、增强免疫应答并诱导免疫回忆；高水平特异性IgG通过黏膜免疫阻断上呼吸道定植，降低肺炎球菌肺炎发病率。PCV24覆盖24个血清型（含PPSV23全部23个血清型加血清型6A），并诱导T细胞依赖免疫应答，可能较多糖疫苗具有更佳免疫原性和记忆。成人免疫衰老造成剂量困境：较高抗原剂量可能增加不良事件（AEs）风险，较低剂量可能导致免疫应答欠佳；PCV24成人安全性和免疫原性尚未表征。因此研究人员开展两项试验，评估PCV24在健康成人中的安全性、耐受性和免疫原性，并确认最佳剂量、与PPSV23比较。研究结论为PCV24安全性良好，PCV24高剂量（PCV24-H）在≥18岁成人全部24个血清型IgG血清转化非劣于PPSV23，支持进一步开展更大规模效力研究；该疫苗为国内研发的24价PCV，扩展血清型覆盖，为成人尤其老年人肺炎球菌病预防提供候选。
关键技术方法概括：研究队列来自中国江苏省镇江、徐州当地社区健康成人（1期240例、2期992例，均按18–60岁和≥61岁分层）。采用SAS 9.4分层区组随机（区组大小8）、双盲及相同外包装盲码；1期按剂量和年龄递增，设末例入组后7天安全性观察，2期在1期30天安全性评价后开展。安全性通过接种后30分钟现场观察、0–7天日记卡、8–30天主动报告及6个月严重不良事件（SAEs）随访收集。免疫原性采用WHO推荐的肺炎球菌多糖酶联免疫吸附试验（PnPS ELISA，007sp）检测血清型特异性IgG，并对部分对象用多重调理吞噬试验（MOPA）检测功能性抗体；主要终点为接种后30天IgG血清转化率（抗体浓度较基线≥2倍），以95%置信区间（95%CI）下限>-0.1判断非劣效。
研究结果如下。3.1 研究参与者：1期筛查479例，入组随机240例；2期筛查1149例，入组随机992例；1期末例完成随访日期为2024年7月10日，2期为2024年12月12日。基线年龄、年龄组、性别、身高、收缩压和舒张压组间可比；1期体重和体质量指数（BMI）有统计学差异，但无临床意义， unlikely影响安全性和免疫原性评价（原文称 unlikely，可译为“不太可能”）。3.2 安全性：1期接种后30天内总体AEs比例在PCV24-L、PCV24-H、PPSV23和安慰剂组分别为61.7%、58.3%、49.2%和35.0%；多数ARs为1–2级，PCV24-H组仅1例3级事件；6个月随访无疫苗相关SAEs。18–60岁组总体AEs分别为73.3%、66.7%、58.6%和33.3%，ARs分别为70.0%、66.7%、55.2%和20.0%，三个主动疫苗组ARs显著高于安慰剂，主要为注射部位疼痛和发红，全身ARs以发热、肌痛、乏力为主且组间无显著差异；注射部位疼痛在三个主动疫苗组显著高于安慰剂；仅PCV24-H组1例3级发热AR；6个月内3例SAEs均与疫苗无关。≥61岁组总体AEs分别为50.0%、50.0%、40.0%和36.7%，ARs约40%且PCV24组与PPSV23组相似，无显著差异；注射部位疼痛在PCV24组显著高于安慰剂；全身ARs无显著组间差异；全部ARs为1–2级；6个月内1例SAE与疫苗无关。2期0–30天ARs在三个PCV24组分别为37.0%、35.4%、38.3%，显著高于PPSV23组25.0%；局部 solicited 症状以疼痛、肿胀、发红为主，全身以发热、乏力为主；多数ARs为1–2级，3级占2.0%，无4级；6个月内13例SAEs均与疫苗无关。18–60岁组三个PCV24组总体AEs与PPSV23组无显著差异，但局部 solicited ARs较高，主要因注射部位疼痛；≥61岁组三个PCV24组总体AEs高于PPSV23，注射部位发红和疼痛有显著差异。3.3 免疫原性。3.3.1 接种后第30天血清转化率：≥18岁全部参与者中，PCV24-LL组21个血清型达非劣效（例外4、8、19F），PCV24-L组19个血清型达非劣效（例外4、8、14、18C、19F）；PCV24-H组全部24个血清型IgG血清转化率达预设非劣效标准。18–60岁组PCV24-H除19F外其余23个血清型达非劣效；≥61岁组PCV24-LL失败2个血清型（8、4），PCV24-L失败7个（19F、19A、18C、14、8、4、3），PCV24-H对22/24个血清型达非劣效，例外14和8；血清型8在该年龄队列各剂量组均未达非劣效。3.3.2 接种后第30天IgG：2期≥18岁参与者中，血清型3、5、14的抗体几何平均浓度（GMC）组间无统计学显著差异，其余21个血清型存在不同程度组间差异；三个PCV24组对血清型1、2、6A、6B、9N、9V、10A、11A、12F、20、22F、23F的GMC显著高于PPSV23组；PCV24-H组对4、7F、15B、17F、18C、33F的GMC最高且显著高于PCV24-LL、PCV24-L和PPSV23组；PCV24-H组对2、6A、6B、9V、10A、11A、19F、20的GMC也显著高于两个低剂量组。18–60岁组8个血清型无显著组间差异，16个有差异；三个PCV24组对1、6A、10A、20、22F的GMC显著高于PPSV23；仅血清型8中PPSV23组GMC显著高于PCV24组。≥61岁组5个血清型无显著差异，其余19个有差异；多数血清型（如1、12F、22F、23F）中PCV24组GMC显著高于PPSV23。3.3.3 接种后第30天MOPA：≥18岁参与者中，部分血清型MOPA几何平均滴度（GMT）无显著组间差异；其余12个血清型有显著差异，三个PCV24组对2、6A、6B、9N、10A、11A、12F、20、22F、23F的GMT显著高于PPSV23；血清型4中PCV24-H组GMT显著高于PCV24-LL和PPSV23。18–60岁组8个血清型有显著差异，三个PCV24组对6A、6B、10A、20、22F、23F的GMT显著高于PPSV23；≥61岁组10个血清型无显著差异，14个有差异，三个PCV24组对2、6A、9N、10A、12F、20、22F的GMT显著高于PPSV23。
讨论部分总结：PCV24为国内首个获批开展临床评价的24价肺炎球菌结合疫苗，较现有PCV血清型覆盖更广；国际上有13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）和20价肺炎球菌结合疫苗（PCV20）等，但中国尚无PCV获批用于成人，PPSV23为唯一成人可用肺炎球菌疫苗和标准对照。研究人员承认结合疫苗与多糖疫苗比较存在固有免疫差异，但血清转化率非劣效评价提供与已上市疫苗比较的临床相关基准，并符合中国监管预期。安全性方面，各剂量PCV24可接受，ARs多为1–2级局部事件（主要为注射部位疼痛），6个月无疫苗相关SAEs；PCV24局部反应性略高于PPSV23，符合含蛋白载体和佐剂结合疫苗的预期，未见严重全身不良事件信号。主要免疫原性方面，PCV24-H在≥18岁全部24个血清型非劣于PPSV23，可能归因于对成人高致病血清型3、6B、12F采用差异剂量策略，以及双载体蛋白设计（交叉反应物质197，CRM197；重组破伤风类毒素重链片段，TTr）可能减轻单载体相关载体诱导表位抑制；尽管PCV24-H每血清型多糖含量（多数4.0 μg）明显低于PPSV23（每血清型25 μg），结合载体蛋白增强免疫原性，使多数血清型GMC显著高于PPSV23。≥61岁中PCV24-LL和PCV24-H对22/24个血清型（91.7%）达非劣；≥71岁亚组免疫应答明显下降，提示年龄相关下降；血清型8和14存在差异，PCV20也有类似次优应答报道，提示未来制剂可能需血清型特异抗原剂量优化。局限包括未评估30天以后抗体持久性、免疫原性终点与临床保护效力关联未建立、各试验单中心设计可能限制外推、主要入组相对健康成人，免疫抑制或慢性病人群需进一步评价；未来需研究长期保护效力、肺炎预防效果、鼻咽定植影响及T细胞记忆。研究结论翻译：1期和2期试验顺利实施。本研究表明，不同剂量PCV24在所有年龄组均具有良好安全性和耐受性特征。未报告疫苗相关严重不良事件。该疫苗即使在老年人等脆弱人群中亦耐受良好。PCV24疫苗显示出稳健免疫原性，在三个剂量组中多数血清型的抗体水平总体高于PPSV23。按预设血清转化率终点，PCV24-H组在≥18岁健康成人中全部24个血清型非劣于PPSV23。PCV24在老年人中观察到的稳健免疫应答及扩展的血清型覆盖有效弥补现有疫苗（如PCV13、PPSV23）的不足。尽管现有临床试验存在上述局限，PCV24高剂量仍是下一代肺炎球菌疫苗的有前景候选，这些数据支持其推进至3期效力试验。
