个体化心理干预降低肺纤维化患者焦虑与抑郁风险的潜力：一项单中心前后对照观察性研究

《Annals of Medicine》：The potential of psychological intervention to decrease the risk of anxiety and depression in pulmonary fibrosis

　　

中文摘要翻译： 背景：肺纤维化患者的情绪困扰长期未被充分识别和妥善处理。本研究评估了个体化心理干预前后焦虑与抑郁症状的变化。 方法：本研究为单中心、单臂前后对照观察性研究，在常规间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）诊疗中实施个体化心理干预，整合了接纳与承诺疗法（acceptance and commitment therapy，ACT）、人本存在主义技术及心理生理干预。采用医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）在干预前后评估焦虑与抑郁症状。同时收集患者及照护者报告的体验测量（patient- and caregiver-reported experience measures，PREMs）。研究在分析结局数据前预先定义了各特征亚组（年龄、性别、疾病严重程度[ILD-GAP]、衰弱程度[临床衰弱量表，Clinical Frailty Scale，CFS]、确诊时间及基线HADS评分）的应答情况。 结果：共纳入30例患者（女性占50.0%；平均年龄71.0岁）。基线时，76.7%的患者HADS-焦虑评分≥8分，76.7%的患者HADS-抑郁评分≥8分，提示存在临床相关的症状风险。6例患者中途退出（肺移植、姑息治疗或死亡，各2例）。在24例可评估患者中，HADS-焦虑均值由11.3降至6.6（均差4.7；97.5% CI 2.6–6.9；p<0.001），HADS-抑郁均值由10.7降至5.5（均差5.2；97.5% CI 3.2–7.2；p<0.001）。HADS-焦虑评分改善者19例、无变化者3例、恶化者2例；HADS-抑郁评分改善者20例、无变化者2例、恶化者2例。无患者在HADS分级上出现恶化。年龄、性别、疾病严重程度、衰弱程度或确诊时间均未检测到应答差异。患者及照护者报告的体验评分均较高（患者总分为9.4[SD 0.7]，照护者为9.5[SD 0.7]）。 结论：在这项非对照研究中，个体化心理干预与肺纤维化患者焦虑和抑郁症状的减轻以及临床相关焦虑和抑郁风险患者比例的降低相关。这些发现提示心理照护在常规ILD随访中的潜在价值，并需在随机对照试验中加以验证。

论文解读文章：

一、研究背景与问题

间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组以肺实质炎症和纤维化为特征的异质性罕见疾病。其中，特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）最为常见且预后最差，中位生存期仅3–5年，与胰腺癌或肺癌等侵袭性恶性肿瘤相当。其他纤维化ILD也可能呈现进行性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）表型，临床轨迹与IPF相似。尽管吡非尼酮和尼达尼布可减缓用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降并改善IPF和PPF患者的生存，但这些药物常伴有不良反应，患者仍持续承受呼吸困难、咳嗽和功能受限的困扰。综合性照护项目虽致力于解决这些需求，但进行性、限制生命的呼吸系统疾病所带来的心理负担仍是重大未满足需求，在常规呼吸科诊疗中极少得到管理。

焦虑和抑郁在肺纤维化患者中高度流行，报道的患病率从20%到超过60%不等。这些症状显著损害健康相关生活质量，并可能影响临床结局。国际指南推荐将心理支持纳入多学科照护，但在常规临床实践中实施仍不普遍且研究不足。与其他限制生命的疾病相似，这种困扰常处于亚综合征水平却具有临床意义，在常规呼吸科照护中常被忽视，且可通过干预加以改善。肿瘤学中发展起来的整合协作式心理照护模式很少被移植到纤维化ILD领域。尽管肺纤维化中情绪困扰的负担已被公认，但心理干预的证据仍然稀缺，且大多局限于远程模式，在相邻慢性呼吸系统疾病中的获益也不一致。据研究人员所知，尚无面对面、个体化、整合式心理干预在肺纤维化中得到评估。

二、研究内容与结论

针对上述空白，研究人员开展了一项单中心、单臂前后对照观察性研究，在专科ILD门诊的常规临床照护中评估个体化心理干预对肺纤维化患者焦虑和抑郁症状的影响。研究于2024年4月29日起实施，由主治肺科医师和ILD专科护士在常规呼吸科就诊中向临床怀疑存在情绪困扰的纤维化ILD患者提供心理转诊。研究共纳入30例患者，其中6例因肺移植、转入姑息治疗或死亡等间发临床事件未能完成干预后评估，最终24例患者完成配对评估。结果显示，干预后HADS-焦虑均值由11.3降至6.6（均差4.7；97.5% CI 2.6–6.9；p<0.001），HADS-抑郁均值由10.7降至5.5（均差5.2；97.5% CI 3.2–7.2；p<0.001）。HADS-焦虑评分改善者19例（79.2%）、无变化者3例、恶化者2例；HADS-抑郁评分改善者20例（83.3%）、无变化者2例、恶化者2例。无患者在HADS分级上出现恶化。在基线亚量表评分≥8分的患者中，76.5%的焦虑患者和88.9%的抑郁患者达到了1.7分的最小重要差异。严重HADS-焦虑比例从33.3%降至0%，严重HADS-抑郁比例从16.7%降至4.2%。评分≥8分提示临床相关症状风险的比例，焦虑从70.8%降至33.3%，抑郁从75.0%降至16.7%。敏感性分析中，对6例因间发事件退出者进行缺失数据填补，结果显示在填补值为18分时统计显著性仍保持（焦虑均差2.6，p=0.022；抑郁均差2.9，p=0.016），超过该值则失去显著性。亚组分析显示，年龄、性别、疾病严重程度（ILD-GAP）、衰弱程度（CFS）或确诊时间均未检测到应答差异；基线HADS评分是唯一与HADS分级改善相关的预设特征（焦虑交叉验证AUC 94.7%；抑郁交叉验证AUC 83.8%）。患者和照护者报告的体验评分均较高（患者总分9.4[SD 0.7]，照护者9.5[SD 0.7]），且两者评分强相关（Spearman's rho=0.836，p<0.001）。该研究的重要意义在于首次在肺纤维化中评估了面对面、个体化、整合式心理干预，提示心理照护在常规ILD随访中的潜在价值，且应答不受疾病分期、功能损害或确诊时间限制，为心理照护的适用人群提供了新的证据。

三、主要技术方法

研究人员采用的主要方法包括：第一，单中心、单臂前后对照观察性研究设计，在常规ILD诊疗中实施个体化心理干预，研究对象为专科ILD门诊中临床怀疑存在情绪困扰的纤维化ILD患者，共纳入30例。第二，采用医院焦虑抑郁量表（HADS）作为主要结局评估工具，在心理随访入组时和干预后分别评估焦虑和抑郁症状。第三，干预采用整合模型，结合人本存在主义技术、接纳与承诺疗法（ACT）、认知重构及心理生理技术（膈式呼吸和渐进性肌肉放松），由具有超过10年心理肿瘤学和姑息照护经验的同一位置理心理学家实施，每次约1小时，首次面诊，部分后续可通过电话进行。第四，采用配对t检验作为主要统计分析方法，辅以Wilcoxon符号秩检验和Hodges–Lehmann估计量，并进行了针对信息性缺失的敏感性分析（tipping point分析）以及预设亚组的逻辑回归分析。

四、研究结果

患者入组与干预情况：30例患者纳入研究，6例因间发临床事件（肺移植2例、转姑息照护2例、死亡2例）未完成干预后评估，24例完成配对评估，18例获得照护者PREMs。25例（83.3%）完全面诊，5例（16.7%）有1次或以上电话会诊。可评估患者中位干预次数为6次[4;8]，中位干预周期10.9个月[6.0;16.0]。干预结束时13例（54.2%）达到共同目标后出院，11例（45.8%）仍在积极心理随访中。

基线特征：平均年龄71.0岁（SD 8.3），女性占50.0%。最常见诊断为慢性过敏性肺炎（36.7%）和IPF（33.3%）。平均FVC为72.4%预计值（SD 20.9），DLCO为48.7%预计值（SD 15.4）。ILD-GAP指数≥4者占56.7%，CFS≥5者占46.7%。抗纤维化药物使用率90.0%，劳力性补充氧气43.3%，阿片类药物36.7%。确诊后平均时间18.7个月（SD 19.2）。基线时76.7%的患者HADS-焦虑≥8分（33.3%重度、23.3%中度、20.0%轻度），76.7%的患者HADS-抑郁≥8分（16.7%重度、36.7%中度、23.3%轻度）。23.3%的患者在基层医疗记录中有既往焦虑和/或抑郁史。基线主导应对方式为焦虑性先占（30.0%）、宿命论（30.0%）、认知回避（20.0%）、无助-绝望（13.3%）和抗争精神（6.7%）。

心理干预对焦虑和抑郁症状的影响：在24例可评估患者中，HADS-焦虑均值从11.3（SD 4.8）降至6.6（SD 3.6），均差4.7（97.5% CI 2.6–6.9；p<0.001）；HADS-抑郁均值从10.7（SD 4.6）降至5.5（SD 3.4），均差5.2（97.5% CI 3.2–7.2；p<0.001）。HADS-焦虑评分改善19例（79.2%）、无变化3例（12.5%）、恶化2例（8.3%）；HADS-抑郁评分改善20例（83.3%）、无变化2例（8.3%）、恶化2例（8.3%）。无患者在任一亚量表上出现HADS分级恶化。基线亚量表评分≥8分的患者中，13/17（76.5%）焦虑达到1.7分最小重要差异，16/18（88.9%）抑郁达到该阈值。严重HADS-焦虑比例从33.3%降至0%，严重HADS-抑郁从16.7%降至4.2%。评分≥8分比例焦虑从70.8%降至33.3%，抑郁从75.0%降至16.7%。敏感性分析显示，6例退出患者被赋予干预后HADS评分18分（失去统计显著性前的临界值）时，焦虑均差2.6（97.5% CI 0.1–5.2；p=0.022），抑郁均差2.9（97.5% CI 0.6–5.2；p=0.016）。干预期间无相关不良事件报告，无患者因治疗相关困扰退出。

按预设患者特征的应答情况：年龄、性别、疾病严重程度（ILD-GAP）、衰弱程度（CFS）或确诊时间均未检测到HADS应答的显著差异。基线HADS评分是唯一与HADS分级改善相关的预设特征（焦虑交叉验证AUC 94.7%，95% CI 93.3–96.0%；抑郁交叉验证AUC 83.8%，95% CI 80.8–86.7%），在多变量模型中也是唯一被保留的独立预测因子。

按其他患者特征的应答情况：探索性单变量分析中，丧亲经历在HADS-抑郁分级改善组中更常见（7/15 vs 0/9；p=0.022），但经基线HADS-抑郁评分调整后不再显著（p=0.996）。其他特征（包括呼吸困难mMRC和咳嗽）均与应答无关。支持网络在95.8%的患者中可用、79.2%有效，但与应答无关。ILD-GAP≥4者FVC和DLCO更低，CFS≥5者呼吸困难更重、氧气和阿片类药物使用更多，但两组基线HADS和应答均无差异。

患者和照护者报告的体验：PREMs各领域评分均较高，患者均值范围9.1–10.0，照护者8.8–9.9。患者与照护者评分强相关（n=18；Spearman's rho=0.836，p<0.001）。

五、讨论与结论总结

讨论部分指出，本研究中基线76.7%的患者HADS评分≥8分，反映了富集转诊方式而非人群患病率。既往焦虑/抑郁史存在于23.3%的患者中，但并未预测更高的基线HADS评分，提示纤维化ILD中的情绪困扰可能随疾病发展而出现，而非反映既有的易感性。观察到的4.7分和5.2分的降幅超过了本研究采用的1.7分阈值以及IPF特异性估计值（焦虑?2、抑郁?1.2）的两倍以上，且显著大于该工具预期的随机受试者内变异。结合HADS较高的重测信度（0.86），这些发现使得均值回归或自然波动单独难以解释所观察到的群体水平效应。然而，基线评分较高的患者有更大的改善空间，而基线处于正常范围的患者按定义无法移至更轻分级，因此该关联部分可归因于均值回归或地板效应。

与既往证据的比较方面，TIRED试验（结节病中12周在线正念认知疗法）和COMPANION试验（肺纤维化中9周数字化认知行为疗法）均报告了焦虑和抑郁的改善；ADAPT试验（COPD、心力衰竭和ILD中的姑息远程照护）改善了生活质量和情绪；CALM试验（晚期癌症中临床医生实施的半结构化心理干预）减少了抑郁症状和死亡相关困扰。相比之下，慢性呼吸系统疾病中最大的心理干预试验TANDEM（COPD中由呼吸科医护人员实施的固定6–8周CBT）未发现获益。研究人员认为，本研究的整合模型可能解释了跨患者特征的应答一致性。肺纤维化的进行性轨迹、预后不确定性和存在性负担与晚期恶性肿瘤相似，可能无法由标准CBT充分解决，这支持将心理肿瘤学框架移植到纤维化ILD。

研究人员强调，93.3%的患者被归类为适应不良应对方式，与临床困扰的选择一致，也符合晚期癌症中的模式。转诊由临床怀疑的困扰触发，即靶向干预而非普遍支持。PREMs的高评分反映了可接受性和感知价值而非有效性，但心理照护在ILD门诊中得到了患者和照护者的良好接受，且无患者因非间发临床事件而退出。患者-照护者评分的强相关反映了信息提供者间的一致性。

局限性方面，单臂前后对照设计和有限样本量限制了因果推断；自然情绪波动、均值回归或治疗关注的非特异性效应无法排除；转诊被提供或拒绝的患者数量未知；干预由单一心理治疗师实施，可能不适用于其他服务或其他治疗师；6例患者（20.0%）的缺失不太可能是随机缺失，敏感性分析因此填补了恶化值；HADS为自我报告，未辅以结构化精神科评估；干预个体化且非手册化，限制了标准化并排除了正式的剂量-反应分析；应对方式为临床分类而非心理测量评分；PREM问卷为临时开发，缺乏正式心理测量学验证；治疗结束后的持久性未知。

结论部分翻译：在这项研究中，个体化、整合式心理干预与肺纤维化患者焦虑和抑郁症状的减轻以及临床相关焦虑和抑郁风险患者比例的降低相关，患者和照护者报告的体验评分较高，且无患者在HADS分级上恶化。鉴于该研究的非对照、单中心和探索性性质，这些发现属于假设生成性的，对临床实践的任何启示均应视为初步的，并需在更大规模的多中心随机试验中加以确认。