恩格列净对合并阻塞性睡眠呼吸暂停与心力衰竭患者氧化应激的影响：一项随机临床试验

《Antioxidants》：Effects of Empagliflozin on Oxidative Stress in Patients with Obstructive Sleep Apnea and Heart Failure: A Randomized Clinical Trial

　　

摘要 阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）与心力衰竭（heart failure，HF）共享涉及间歇性低氧与氧化应激的病理通路。这项采用盲法终点评估的随机临床试验评估了恩格列净与持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）序贯治疗期间的系统性氧化平衡状态。70名合并HF且以阻塞性OSA为主的成人受试者被随机分配至恩格列净10 mg每日一次联合基础HF治疗组（n = 37）或仅接受基础治疗组（n = 33）。评估分别于基线、第3个月及第6个月进行；两组均在3个月后启动CPAP。主要终点为基线至第3个月呼吸暂停低通气指数（apnea–hypopnea index，AHI）变化的组间差异，采用基线校正的线性混合效应模型进行估计。总氧化状态（total oxidant status，TOS）、总抗氧化状态（total antioxidant status，TAS）及氧化应激指数（oxidative stress index，OSI）为探索性结局。研究组与对照组基线AHI中位数（四分位距，IQR）分别为58.9（28.5–70.3）与55.0（29.9–67.8）次/小时，第3个月分别为44.2（22.4–59.3）与52.2（30.8–70.2）次/小时。基线校正的基线至第3个月AHI变化组间差异为?11.04（95% CI ?16.72至?5.35；p < 0.001）。探索性混合效应模型显示，研究组在两次随访时均呈现较低的TOS与OSI以及较高的TAS（均p < 0.001）。恩格列净的启动与CPAP启动前AHI的早期降低及系统性氧化平衡探索性标志物的改善相关。尽管共同的CPAP阶段无法区分药物与CPAP的效应，这些发现支持在合并HF与OSA的患者中进一步研究恩格列净的呼吸与氧化还原效应。

《恩格列净改善心力衰竭合并阻塞性睡眠呼吸暂停患者的系统性氧化平衡：一项随机临床试验的深度解读》

一、研究背景与科学问题

心力衰竭（heart failure，HF）是一种由心脏结构和/或功能异常导致的临床综合征，全球影响超过6400万人，尽管已有循证药物治疗，其疾病负担依然沉重。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是高度流行的睡眠相关呼吸障碍，以睡眠期间上气道反复部分或完全塌陷为特征，导致间歇性低氧、睡眠碎片化及胸腔内压力大幅波动。HF与OSA常共存并相互恶化：OSA通过交感激活、后负荷增加、氧化应激及不良心肌重构加重HF；而HF则通过液体潴留、静脉压升高及夜间头向液体移位促进咽周水肿和上气道塌陷性增加，从而加重OSA。两者共同汇聚于氧化应激这一下游通路——间歇性低氧-复氧循环类似缺血-再灌注，促进活性氧过量生成、抗氧化防御耗竭、内皮功能障碍及交感过度激活，形成放大的氧化损伤状态。

持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）是OSA的标准治疗，但治疗反应存在异质性且残余风险持续存在。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2is）已成为HF指南导向治疗的基石，除利尿和前后负荷降低外，尚可改善心肌能量代谢、减轻炎症与氧化应激，并可能通过减少液体过载和头向液体移位减轻上气道狭窄。既往心血管结局试验的探索性分析提示SGLT2i对OSA具有潜在获益信号，但HF–OSA重叠表型的系统性氧化后果及其对药物和机械治疗的反应仍缺乏充分表征。因此，研究人员开展了这项随机对照试验，在CPAP启动前设置随机化药物比较阶段，以评估恩格列净对系统性氧化平衡及OSA严重程度的影响。

二、研究设计与主要结论

这是一项单中心、随机、对照、开放标签、盲法终点评估的临床试验，于2023年6月5日至2025年5月9日在波兰比亚韦斯托克大学临床医院耳鼻喉科开展。共135名HF高危患者接受睡眠监测，87人确诊OSA，最终70名受试者被随机分配至恩格列净10 mg每日一次联合基础HF治疗组（n = 37）或仅基础治疗组（n = 33）。研究设计为两阶段：前3个月为CPAP前随机化阶段，评估恩格列净的作用；第3至6个月两组均接受CPAP。主要终点为基线至第3个月AHI变化的组间差异，采用基线校正的线性混合效应模型分析，结果为?11.04（95% CI ?16.72至?5.35；p < 0.001）。探索性氧化应激结局显示，研究组在第3和第6个月均呈现较低的TOS和OSI以及较高的TAS（均p < 0.001）。研究结论认为，恩格列净启动与CPAP启动前AHI的早期降低及系统性氧化平衡的改善相关，支持在HF合并OSA患者中进一步研究其呼吸与氧化还原效应。

三、关键技术方法

研究人员采用以下主要技术方法：其一，使用NOX T3s系统（Nox Medical，冰岛雷克雅未克）进行III型家庭睡眠呼吸暂停监测，依据美国睡眠医学会评分标准由盲法人员人工审核，计算AHI、平均血氧饱和度（MOS）、最低血氧饱和度（LOS）及血氧饱和度低于90%的时间（T < 90%）；其二，采用Philips EPIQ CVx v7.0系统进行经胸超声心动图检查，依据波兰心脏学会推荐评估二维及三维左心室射血分数（LVEF）；其三，空腹静脉血采集后使用Elecsys proBNP II检测NT-proBNP，使用Immundiagnostik AG的光度微板法试剂盒测定TOS（PerOx试剂盒）和TAS（ImAnOx试剂盒），并计算OSI为TOS与TAS之比；其四，采用线性混合效应模型进行纵向分析，Spearman秩相关评估变量间关联，Benjamini–Hochberg校正控制错误发现率。样本来源于波兰比亚韦斯托克大学临床医院耳鼻喉科及门诊、心脏病门诊及独立市立医院内科（心脏病学方向）的受试者队列。

四、研究结果

4.1 基线特征

总体队列中位年龄62岁（IQR 58–68），58.6%为男性，人群为波兰裔白人。两组在人口学、人体测量、睡眠相关、心脏、氧化及患者报告特征方面均衡良好，TOS、TAS和OSI无显著组间差异。所有随机受试者均完成6个月随访，无退出或排除。不良事件均为轻度CPAP相关症状，无一归因于恩格列净。恩格列净依从性为95%，CPAP平均夜间使用时间两组相当（5.6 ± 1.0 vs. 5.4 ± 1.1小时）。

4.2 AHI与氧化应激标志物的纵向分析

研究组与对照组基线AHI中位数分别为58.9（28.5–70.3）和55.0（29.9–67.8）次/小时，第3个月分别为44.2（22.4–59.3）和52.2（30.8–70.2）次/小时。基线校正的组间AHI变化差异为?11.04（95% CI ?16.72至?5.35；p < 0.001）。第6个月共同CPAP阶段，研究组AHI中位数为4.6（3.2–5.5），对照组为6.6（4.5–11.2）。纵向混合效应模型显示，第3个月研究组TOS和OSI更低、TAS更高（均p < 0.001），第6个月差异仍存在（p < 0.001）。TOS和OSI的组×访视交互不显著（p = 0.705和p = 0.404），TAS交互显著（p = 0.005）。支持性区间分析显示，第I阶段（0–3个月）研究组TOS和OSI降幅及TAS升幅均大于对照组（均p < 0.001）；第II阶段（3–6个月）两组均有进一步改善，TOS和TAS无显著组间差异，OSI降幅对照组更大，但纵向模型未支持该孤立发现。全6个月累积改善研究组均优于对照组（均p < 0.001）。探索性AHI应答分析显示，第3个月无受试者达到AHI降低≥50%，AHI < 15者研究组3/37（8.1%）对对照组1/33（3.0%）（p = 0.616）；第6个月所有受试者均达到AHI降低≥50%，AHI < 15者分别为36/37（97.3%）和30/33（90.9%）（p = 0.337）。

4.3 氧化应激标志物与心力衰竭症状负担的相关性

第I阶段（CPAP前），两组均无氧化标志物与症状变化显著相关，研究组TOS关联接近显著（ρ = 0.305，p = 0.067）。第II阶段（CPAP后），TOS和OSI与症状变化在两组均显著正相关（研究组：TOS ρ = 0.433，p = 0.007；OSI ρ = 0.668，p < 0.001；对照组：TOS ρ = 0.444，p = 0.010；OSI ρ = 0.596，p < 0.001），TAS无显著关联。全6个月期间，OSI与症状变化在两组均显著相关（研究组ρ = 0.612，p < 0.001；对照组ρ = 0.567，p < 0.001），TOS仅在研究组显著（ρ = 0.511，p = 0.001），TAS始终无关。研究组6个月HF症状负担降低与NT-proBNP降低相关（ρ = 0.557，p < 0.001）。OSI与症状改善的关系最为一致。

4.4 氧化应激与OSA严重程度及心脏功能的相关性

TOS和OSI变化与AHI变化强正相关，OSI最为一致。研究组该耦合在第I阶段（CPAP前）已显著（OSI ρ = 0.670，TOS ρ = 0.679；均p < 0.001），全期增强（OSI ρ = 0.785，p < 0.001）；对照组第I阶段无关联（OSI ρ = ?0.117，p = 0.517），第II阶段才出现显著关系（OSI ρ = 0.601，p < 0.001），全期ρ = 0.596（p < 0.001）。TAS与AHI变化弱相关。OSI和TOS变化与LVEF变化负相关，OSI在第II阶段两组均显著（研究组ρ = ?0.464，p = 0.004；对照组ρ = ?0.474，p = 0.005），对照组全期显著（ρ = ?0.561，p < 0.001）。ΔOSI与ΔT < 90%在两组全期均显著相关（研究组ρ = 0.627，p < 0.001，q < 0.001；对照组ρ = 0.604，p < 0.001，q = 0.002）。研究组第I阶段ΔOSI–ΔAHI关联在ΔBMI校正后仍显著（偏ρ = 0.714，p < 0.001）。

五、讨论与结论

讨论总结：本试验在随机化CPAP前阶段观察到研究组系统性氧化平衡显著改善而对照组变化甚微，时间模式支持恩格列净相关效应而非CPAP。这是首批在HF–OSA重叠表型中实现药物效应与CPAP时间分离的随机评估之一。恩格列净的早期氧化还原效应可能涉及渗透性利尿减少夜间头向液体移位、改善心脏血流动力学、减轻肺淤血、降低线粒体ROS生成、增强内源性抗氧化防御及恢复一氧化氮生物利用度等多重机制。ΔBMI校正后ΔOSI–ΔAHI关联仍强，提示体重变化非主要解释。第II阶段两组均进一步改善，但无同期无CPAP对照，无法将变化单独归因于CPAP。OSI作为整合氧化与抗氧化两维度的复合指标，与呼吸事件频率、累积夜间低氧、心脏功能及HF症状负担的关联最为一致。研究未将恩格列净定位为CPAP的替代治疗：第3个月无受试者达到AHI降低≥50%，仅少数达到AHI < 15，早期效应反映连续AHI值的差异而非多数受试者的显著短期临床应答；最大呼吸事件降幅出现在共同CPAP阶段，与两种干预的不同治疗靶点一致。局限性包括单中心、样本量适中、6个月随访、开放标签设计、排除BMI ≥ 40 kg/m2及eGFR < 25 mL/min/1.73 m2患者、排除以中枢性睡眠呼吸暂停为主者、回顾性注册、样本量计算基于AHI而非氧化应激结局、TOS/TAS/OSI为整合性系统指标无法识别特定ROS种类或组织效应、相关性分析为探索性且不能确立因果中介。

结论翻译：在临床稳定的HF合并以阻塞性OSA为主、BMI < 40 kg/m2且eGFR ≥ 25 mL/min/1.73 m2的患者中，恩格列净的启动与随机化CPAP前阶段系统性氧化平衡的早期改善相关。然而，在第3个月，无受试者达到AHI降低≥50%，仅少数达到AHI < 15次/小时，表明早期AHI改善很少转化为达到所评估的应答标准。在随后的共同CPAP阶段，两组均观察到氧化平衡的进一步组内改善；然而，缺乏同期无CPAP对照使得无法将上述变化单独归因于CPAP。0–6个月差异反映随机化药物策略的持续暴露后两组均接受CPAP，并未确立两种治疗之间的叠加、协同、互补或启动效应。这些发现支持在合并HF与OSA的患者中进一步研究恩格列净的呼吸与氧化还原效应，需更大规模试验确认其临床相关性。