中国儿童急性髓系白血病维奈克拉（VEN）生理药代动力学（PBPK）模型及临床情景模拟：食物效应、年龄相关药代动力学与伏立康唑（VCZ）介导的药物相互作用

《Pharmaceutics》：Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling of Venetoclax in Pediatric Acute Myeloid Leukemia: Food Effects, Age-Related Pharmacokinetics, and Voriconazole-Mediated Drug–Drug Interactions

　　

背景：维奈克拉（VEN）是一种选择性B细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma 2，BCL-2）抑制剂，已越来越多地超说明书用于儿童血液系统恶性肿瘤患者。然而，其在儿童患者中的药代动力学特征仍表征不足。方法：研究人员建立成人VEN生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型，并利用年龄依赖的生理学数据和CYP3A4（cytochrome P450 3A4，细胞色素P450 3A4）个体发育数据外推至儿童。儿童模型采用76例急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患儿的数据（203个血浆浓度）进行校准和评价，随后用于评估食物效应、年龄相关药代动力学差异以及VCZ（voriconazole，伏立康唑）共同给药期间VEN减量情景。该临床研究已在中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）注册（ChiCTR1900027146和ChiCTR2400080307）。结果：成人和儿童模型均充分再现了观察到的VEN浓度-时间曲线。在200 mg/m²剂量下，与低脂餐相比，正常脂餐使预测的AUC_inf（0至无穷时间浓度-时间曲线下面积）和C_max（最大血浆浓度）分别增加2.74倍和1.77倍。2–<6岁儿童暴露最高；其AUC_inf分别较6–<12岁和12–<18岁组高1.44倍和1.91倍。在VCZ共同给药期间，将VEN减至全剂量的50%和25%使AUC_0–168h（0–168 h浓度-时间曲线下面积）分别降低36.8%和60.5%，C_max分别降低42.5%和70.5%，T_max（达峰时间）变化极小。结论：儿童VEN PBPK模型定量表征了餐食条件、发育年龄和VCZ介导的CYP3A抑制对VEN药代动力学的影响。这些发现支持与正常饮食同服、对接受200 mg/m²的2–<6岁儿童进行更密切的安全性监测，以及在VCZ合并治疗期间采用模型引导评价VEN减量。

维奈克拉（VEN）是选择性B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂，通过阻断BCL-2介导的抗凋亡信号促进肿瘤细胞凋亡。VEN已获批用于成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，并与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合用于≥75岁或存在合并症而不宜强化诱导化疗的新诊断急性髓系白血病（AML）成人患者。VEN口服给药且水溶性低，系统暴露受食物摄入显著影响；成人研究显示，与空腹相比，低脂餐使VEN暴露约增加3.4倍，高脂餐约增加5.1–5.3倍。VEN主要经CYP3A代谢，其药代动力学易受CYP3A抑制影响；AML患者治疗期间常需三唑类抗真菌药如伏立康唑（VCZ）预防或治疗侵袭性真菌感染，而VCZ作为强CYP3A抑制剂可显著降低VEN清除率并升高暴露，需大幅减量。成人中CYP3A抑制对VEN药代动力学的影响已通过临床和模型研究较好表征，但儿童患者中不同饮食条件及特定CYP3A介导的药物相互作用（DDI），尤其VCZ共同给药，尚未跨发育阶段系统评价。儿童药物研究受伦理、患者人群有限、采血体积受限及发育阶段生理差异大等限制，常规儿童药代动力学研究难以全面回答上述问题。PBPK模型可整合年龄依赖生理特征与药物特异性属性，实现成人至儿童的机制性外推，并模拟临床试验难以充分研究的临床情景，因而适用于评价年龄相关药代动力学差异、食物效应和CYP3A介导的DDI。为此，研究人员首先基于已验证的成人VEN PBPK模型，结合中国AML患儿临床药代动力学数据建立儿童VEN PBPK模型，随后模拟年龄相关差异、不同饮食条件及VCZ共同给药对VEN系统暴露的影响，并模拟VCZ共同给药期间不同VEN减量方案，为儿童AML个体化给药和强CYP3A抑制剂共同给药时的剂量优化提供依据。

关键技术方法：研究人员基于已验证成人VEN PBPK模型，采用PK-Sim?（version 12.2）整合药物理化及吸收、分布、代谢和排泄（ADME）参数与文献成人药代动力学数据建立成人模型，并用中国汉族健康受试者单次100 mg低脂早餐后数据验证；随后整合年龄依赖生理和CYP3A4个体发育数据外推至儿童，用北京儿童医院（首都医科大学）76例AML患儿203个血浆浓度校准评价；再构建VEN–VCZ DDI模型（VCZ 9 mg/kg BID）；模拟低脂400 kcal与正常600 kcal、2–<6/6–<12/12–<18岁各100名虚拟个体及VCZ共同给药下全剂量、50%和25%减量。临床研究注册ChiCTR1900027146和ChiCTR2400080307。

3.1 成人与儿童VEN PBPK模型的建立与评价
研究人员通过文献临床药代动力学数据建立并验证成人VEN PBPK模型，模拟中国汉族健康受试者低脂早餐后单次口服100 mg VEN的浓度-时间曲线，预测与观察数据总体一致，拟合优度（GOF）图显示预测与观察浓度总体吻合。随后将成人模型外推至儿童，并用中国AML患儿数据校准评价；共纳入76例患儿、203个血浆浓度观察值，中位年龄9.45岁（范围0.92–15.87岁），中位体重27.0 kg（范围8.6–122.0 kg），男性45例（59.2%）、女性31例（40.8%）。个体拟合、群体拟合及GOF分析显示，儿童模型能较好再现观察到的VEN浓度-时间曲线，多数观察浓度落在模型预测的95%预测区间内，表明成人与儿童模型均具备可接受的预测性能。

3.2 不同饮食条件及儿童年龄组下的PBPK模型预测
研究人员通过儿童PBPK模型模拟单次口服200 mg/m² VEN在低脂（400 kcal）与正常饮食（600 kcal）条件下的暴露，得出正常饮食显著增加VEN暴露：AUC_inf由11.55 ± 7.60 μmol·h/L升至31.64 ± 16.95 μmol·h/L，约增加2.74倍；C_max由1.46 ± 1.05 μmol/L升至2.59 ± 1.31 μmol/L，约增加1.77倍；T_max由4.57 ± 0.49 h延迟至5.45 ± 0.78 h，终末半衰期由20.75 ± 4.98 h延长至26.57 ± 2.48 h。模拟群体浓度-时间曲线与观察临床浓度总体一致，多数观察值位于95%预测区间内。随后研究人员通过年龄分层模拟2–<6岁、6–<12岁和12–<18岁三个儿童亚组（每组100名虚拟个体，男女各半，低脂条件下单次200 mg/m²），得出2–<6岁儿童暴露最高：AUC_inf分别较6–<12岁和12–<18岁组高1.44倍和1.91倍，C_max分别高1.50倍和2.16倍；该年龄组CL_ss/F也最高（14.04 ± 12.76 L/kg），分别较6–<12岁和12–<18岁组高1.46倍和1.80倍；各年龄组T_max相对稳定，为4.49–4.58 h。

3.3 DDI模型评价与剂量调整
研究人员通过建立VEN–VCZ DDI PBPK模型（VCZ 9 mg/kg BID）并利用接受VEN与VCZ联合治疗的AML患儿临床浓度数据评价，得出该模型能较好刻画VCZ共同给药时的VEN药代动力学：代表性个体预测浓度-时间曲线与观察浓度一致，群体水平多数观察浓度位于模型预测95%预测区间内，GOF图显示多数预测值位于0.5–2倍范围内，但部分较低观察浓度存在高估。基于该模型，研究人员模拟低脂饮食下VCZ共同给药期间全剂量200 mg/m²、50%剂量（100 mg/m²）和25%剂量（50 mg/m²）的VEN暴露，得出随剂量递减AUC_0–168h由459.11 μmol·h/L降至290.12和181.44 μmol·h/L，分别降低约36.8%和60.5%；C_max由9.51 ± 5.75 μmol/L降至5.47 ± 3.27和2.81 ± 1.66 μmol/L，分别降低约42.5%和70.5%；T_max在三种方案间变化较小，25%剂量产生最低累积暴露和峰浓度。

讨论部分总结：讨论指出，饮食条件显著影响儿童VEN暴露，正常脂餐较低脂条件使AUC约增加2倍，方向与成人临床数据一致，但因模拟比较的是不同餐后状态而非空腹与餐后，幅度不宜直接比较；VEN高亲脂、低溶解度，食物可能通过胆汁分泌、胶束增溶、溶出、胃排空和肠道条件等影响吸收，儿童AML强化治疗期间饮食波动常见，保持相对一致给药条件并记录餐食有助于减少可避免的暴露变异。年龄分层显示2–<6岁儿童在200 mg/m²方案下AUC和C_max最高，同时体重归一化清除率也较高，这与按体表面积给药时较小儿童每千克剂量相对更高有关；吸收、组织分布、血浆蛋白结合、肝大小、肝血流和代谢能力在儿童期非平行发育，故年龄相关模式不能仅归因于清除率或体型。该结果与Badawi et al.、Zhao et al.等儿童VEN群体药代动力学证据一致，但绝对参数因模型结构、参数定义和归一化不同不能直接比较；200 mg/m²方案能否在各发育阶段达到合适暴露仍需前瞻性儿童药代动力学和暴露-反应研究确认。VCZ共同给药时，剂量递减降低AUC_0–168h和C_max，但累积暴露下降小于剂量比例，提示CYP3A抑制下仍可能存在显著VEN暴露，评估减量时应关注累积暴露而非仅C_max；这与Gao et al.、Yang et al.成人数据及Wen et al.中国儿童临床经验一致，后者中接受唑类者VEN谷浓度显著高于未接受者（1711.1 vs. 504.4 ng/mL），而峰浓度无显著差异。CYP2C19多态性可影响VCZ暴露及CYP3A4抑制程度，但该队列未常规检测CYP2C19基因型，故模拟为群体水平预测，不能可靠按CYP2C19代谢表型分层；年龄分层视觉预测检查（VPC）和GOF未见明确年龄依赖系统偏倚，但峰浓度区域仍有偏差，可能反映VEN吸收及VCZ相互作用程度的个体间变异。剂量情景分析应理解为对暴露降低的定量比较，而非确定最佳儿童VEN剂量；25%剂量暴露最低，但儿童AML尚未建立明确VEN治疗暴露范围，不能据此确定最佳疗效-毒性平衡，治疗药物监测结合VCZ暴露及必要时的CYP2C19基因型有助于个体化管理。局限包括：因<2岁儿童临床药代动力学数据有限且生理和CYP3A成熟快速变化增加外推不确定性，年龄分层模拟未纳入<2岁儿童；模型主要关注CYP3A4介导的VEN代谢，未明确表征所有次要处置通路和其他个体间变异来源。

研究结论翻译：总之，所建立的儿童PBPK模型充分表征了AML患儿VEN药代动力学，并识别饮食条件、发育年龄和VCZ共同治疗为VEN暴露的重要决定因素。在VEN 200 mg/m²剂量下，与低脂餐相比，正常餐使AUC_inf和C_max分别增加约2.74倍和1.77倍，支持采用正常饮食给药，而非有意限制为低脂饮食以促进充分口服吸收。在200 mg/m²方案下，2–<6岁儿童表现出较年长儿更高的系统暴露和更大的表观分布容积，提示该年龄组可能需要更密切监测治疗相关不良事件。VCZ共同治疗期间，将VEN减至全剂量的50%和25%使AUC_0–168h分别降低36.8%和60.5%，C_max分别降低42.5%和70.5%。总体而言，这些发现为儿童AML中VEN治疗的模型引导优化提供了定量基础，尤其应考虑餐食条件、当前给药方案下年龄相关药代动力学差异以及VCZ共同治疗时的剂量调整。