关于认知过程、疼痛感知、退行性疾病发展、脑老化以及神经系统许多其他功能的新发现不断涌现。神经发生（neurogenesis）在所有这些过程中发挥重要作用。作为脑可塑性（brain plasticity）的一种表现，神经发生贯穿终生，其强度可随内外因素而变化。神经元生成过程可能受到干扰。除其他因素外，这取决于年龄，并且是旨在改善认知功能的干预措施的潜在靶点之一。神经发生的抑制会增加神经退行性疾病风险，包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）以及其他在晚期导致依赖他人照护的病症。可通过测定血液中介质（mediators）水平监测神经发生过程状态。通过提供刺激以提高促神经发生介质浓度，可影响脑状态。人群暴露于可抑制神经发生过程的物理因素，但也存在刺激该过程的现象。磁刺激（magnetic stimulation）、超声（ultrasound, US）、电刺激（electrostimulation, ES）、光疗（light therapy）、常压氧疗（normobaric oxygen therapy, NBOT）和高压氧疗（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）、全身冷冻疗法（whole-body cryotherapy, WBC）以及触觉和振动（touch and vibrations），可对神经发生产生显著影响并加速该过程。本研究旨在阐述物理因素对人类和动物神经发生过程的影响，这些因素可显著影响该过程。该综述采用源文献中原本使用的措辞。
1. 引言（Introduction）
哺乳动物大脑皮层的复杂性源于胚胎期有限数量的神经干细胞（neural stem cells, NSCs）和祖细胞通过神经发生（neurogenesis）生成数量、类型和比例适当的神经元，并涉及胶质细胞、突触连接和细胞外空间。神经发生贯穿终生，生命早期最活跃，随年龄增长减慢但不完全停止。成年脑中NSCs主要位于侧脑室下区（subventricular zone, SVZ）和海马齿状回颗粒下区（subgranular zone, SGZ），其中SVZ是成年动物脑新神经元的主要来源。相关研究多以动物实验为主，人类研究主要包括标志物检测和死后观察。理解皮层神经发生的调控、祖细胞类型及分子、遗传和表观遗传机制，有助于认识人类发育及神经发育障碍。
刺激和抑制神经发生的因素（Factors That Stimulate and Inhibit Neurogenesis）
成年神经发生是神经元可塑性、脑稳态维持及中枢神经系统（central nervous system, CNS）组织重塑的重要组成。采用5-溴-2′-脱氧尿苷（5-bromo-2′-deoxyuridine, BrdU）免疫荧光标记并结合calbindin、NeuN或神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）等标志物，已证明成人海马齿状回可持续生成新神经元，修正了长期以来关于神经系统缺乏可塑性的观点。NSCs迁移和增殖受内外因素影响；神经营养素、抗抑郁药、阿片类、体力活动、糖皮质激素、性激素、生长因子及N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）激活等可经共同通路调节齿状回和下丘脑神经发生，影响学习、体力活动、应激和饮食。5-羟色胺水平升高可创造有利条件，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）即为例证；而皮质醇相关的高应激或低5-羟色胺所致抑郁可抑制神经发生。乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）和多巴胺（dopamine, DA）的作用取决于受体类型。甲状腺激素调节SGZ祖细胞存活、神经元分化及SVZ祖细胞分化、细胞周期完成和神经元去向。神经退行性疾病中神经发生受损，提示成人脑干细胞再生能力降低或丧失；肠道微生物组与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, ALZ）相关，成人海马神经发生被视为ALZ中系统性和肠道因素影响认知变化的关键细胞机制。白介素1β（interleukin 1β, IL-1β）等炎症介质抑制增殖和成熟；酒精、辐射、营养不良、疼痛、缺氧及SARS-CoV-2感染等外部因素亦可负向影响神经发生。物理因素如温度、光、磁场和机械刺激可经脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）通路、改善脑血流、降低氧化应激和炎症、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis）或刺激神经可塑性而发挥作用。
2. 物理因素对神经发生的影响（The Effect of Physical Factors on Neurogenesis）
CNS发育是受环境、遗传、生化和物理因素影响的动态过程，关键调控包括转录、转录后、表观遗传因素及众多信号通路，影响神经祖细胞命运和可迁移的新生神经元。调控系统受损可导致大脑皮层发育异常、癫痫、智力障碍和孤独症。理解正常CNS发育对认识神经发育障碍及制定靶向治疗策略至关重要。物理因素在环境中广泛存在，可能正向或负向影响神经发生，因而成为本综述重点。
2.1 体育锻炼对神经发生的影响（有氧和力量训练）（The Effect of Physical Exercise on Neurogenesis (Aerobic and Strength Training)）
有氧运动研究较多；无氧、有氧和抗阻训练均有益于脑可塑性和认知功能，但机制不同。无氧和有氧运动可改变BDNF、乳酸、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及肌因子等表达；抗阻训练经骨骼肌分泌的irisin、胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）和BDNF等肌因子影响脑可塑性。训练强度、负荷和休息间隔等方案可多种方式刺激神经发生。动物和人类研究显示，体育锻炼改善心理状态和认知功能，并增加海马齿状回神经发生；跑步与神经发生正相关，提示新生海马神经元可能介导运动相关学习改善。运动还可经血浆循环因子逆转脑老化；老年小鼠接受运动后血浆因子可将运动对神经发生和认知功能的影响转移至久坐成年小鼠，血浆中糖基磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D1（Gpld1）升高并与老年小鼠认知改善相关，活跃健康老年人的血Gpld1亦升高，提示肝-脑轴参与运动益处。
2.2 磁场对神经发生的影响（The Effect of Magnetic Fields on Neurogenesis）
头颈部肿瘤放疗可导致放射性脑损伤（radiation-induced brain injury, RIBI），其中焦亡释放细胞内容物并触发严重炎症。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）是非侵入性脑刺激方法，对RIBI有效；研究显示rTMS可减少小胶质细胞焦亡并通过BDNF通路促进海马神经发生，从而减轻RIBI所致认知障碍。深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）在波形和频率（1–20 Hz）上与磁疗相似，但磁场强度更高，为1.5–3.0 Tesla；DBS不仅刺激齿状回成熟神经祖细胞增殖，还促进新生神经元发育和成熟，提示其可整合入海马神经环路并促进CNS神经可塑性。DBS在习得性无助小鼠中呈抗抑郁作用，并恢复束缚应激损害的大鼠海马长时程增强（long-term potentiation, LTP）；长期rTMS在动物模型中具明显抗抑郁作用，并可能促进慢性应激下成年神经发生。DBS可能影响谷氨酸/γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）平衡、代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors, mGluRs）调控的GABA释放，以及5-羟色胺、DA、去甲肾上腺素和ACh等神经调质，从而影响突触可塑性、记忆和学习。
2.3 电刺激对神经发生的影响（The Effect of Electrostimulation on Neurogenesis）
非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）包括经颅电刺激（transcranial electrical stimulation, tES），如经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）、高分辨率tDCS、经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）、经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）和经颅随机噪声刺激（transcranial random noise stimulation, tRNS）。多数研究显示tDCS对神经认知障碍有正向作用；rTMS和tDCS利用神经可塑性治疗帕金森病、卒中、孤独症和抑郁等。低于神经元损伤阈值的重复tDCS可引起小鼠大脑皮层离子化钙结合衔接分子1（ionized calcium-binding adapter molecule 1, Iba1）基础表达呈极性依赖改变；Iba1仅表达于活跃小胶质细胞，提示tDCS可功能性调节小胶质细胞亚群。阳极和尤其阴极tDCS可诱导SVZ神经发生，提示tDCS经神经发生和免疫调节等多重机制促进再生和功能恢复。针对劳拉西泮抵抗性紧张症的试验采用20次主动或假tDCS，2 mA、20 min、每日两次，阳极刺激左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC），阴极刺激左侧颞顶交界（temporo-parietal junction, TPJ），并结合功能、结构和扩散磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、64通道静息态脑电图（electroencephalogram, EEG）及炎症、神经发生和遗传标志物血检；基于GABA-A受体激动剂疗效、NMDA及神经影像研究提出的兴奋/抑制（excitation/inhibition, E/I）失衡假说，EEG标志物可能有助于识别诊断生物标志物并拓展对紧张症病理生理的认识。
2.4 超声对神经发生的影响（The Effect of Ultrasounds on Neurogenesis）
低强度聚焦超声（low-intensity focused ultrasound, LIFU）可精准、非侵入地调节神经元活动，促进细胞修复和脑可塑性；通过靶向特定脑区增强突触连接、促进神经营养因子释放并调节神经元再生所需分子和细胞通路，支持增殖、分化和神经功能整合，改善认知和神经保护且不引起热损伤。LIFU和经颅超声刺激（transcranial ultrasound stimulation, TUS）可刺激成年脑（尤其海马和SVZ）神经发生；动物和体外研究观察到祖细胞增殖（BrdU+、Nestin+）增加、向神经元分化（β-III-tubulin+、NeuN+）增加及新神经元向皮层和海马迁移增加。LIFU可通过调节小胶质细胞活化、增加神经营养因子、限制氧化应激和促进再生与神经修复来缓解帕金森病运动症状；LIFU联合微泡（microbubbles, MB）可促进药物跨越血脑屏障（blood–brain barrier, BBB），可能成为帕金森病治疗新方向。观察到的神经营养因子包括BDNF、胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）、neurturin（NTN）和旁分泌成纤维细胞生长因子20（fibroblast growth factor-20, FGF20），并伴空间记忆和学习等认知功能改善；效应可持续数周，提示物理刺激的延迟生物学效应。低强度脉冲超声（low-intensity pulsed ultrasound, LIPU）与LIFU类似，可促进间充质干细胞扩增、分化和迁移，LIFU诱导的BBB调节可通过激活内源性NSCs促进神经发生。激活神经干细胞的有效参数包括频率0.5–1.5 MHz、强度低于500 mW/cm
2（低于热阈值）、脉冲持续时间0.1–1 ms、频率1–10 Hz，暴露1–10 min；另有参数为1.5 MHz、60 mW/cm
2（I
SATA）、脉冲重复频率100 Hz、占空比20%、暴露20 min（单次或3次）。LIPU可增加NSCs数量，细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）通路参与LIPU诱导的NSC增殖；LIPUS在1 MHz、8 V、69.3 mW/cm
2下足以促进体外NSCs生长因子表达，减少星形胶质细胞分化并刺激向神经元分化，显著增加Notch1、Hes1和BDNF表达，提示其经Notch通路刺激NSCs增殖和分化。不同LIPUS参数对血清剥夺培养的SK-N-SH细胞显示，除某一组外均促进神经突生长，并有效刺激BDNF表达、增加蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）、ERK1/2和mTOR通路磷酸化；这些因子和通路亦影响神经发生，提示其与神经可塑性过程同时发生。
2.5 间歇性缺氧（Intermittent Hypoxia, IHT）
缺氧诱导神经保护研究显示，通过被动、间歇性低氧暴露（intermittent hypoxic exposure, IHE）或间歇性低氧后高氧暴露（intermittent hypoxic–hyperoxic exposure, IHHE），交替低氧与正常/高氧浓度，可加速卒中后恢复。IHE/IHHE的适应性反应涉及缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）信号、活性氧（reactive oxygen species, ROS）调节和线粒体能量学，改善神经保护和组织再生；可改善脑血流、促进血管新生和血管重塑、增强损伤脑区灌注；增强神经发生和功能再生，促进神经元存活和再生；改善卒中后患者及轻度认知障碍老年人的认知和运动功能，并降低心血管危险因素。仍需进一步优化IHHE方案、确定长期效应并纳入临床实践，尤其在神经发生和神经可塑性方面。缺氧预处理（hypoxic preconditioning, HPC）作为内源性机制可提高BDNF表达，并在情绪障碍治疗中诱导神经保护作用。
2.6 高压氧疗对神经发生的影响（The Effect of Hyperbaric Oxygen Therapy on Neurogenesis）
高压氧疗（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）包括在1.5–3.0 ATA下吸入100% O
2 60–120 min，每周5次，共20–40次；10–20次后可见效应，40次后最大。HBOT刺激成年脑尤其SVZ和海马齿状回（损伤后亦包括大脑皮层）神经发生。体外研究显示HBOT促进NSCs向少突胶质细胞或神经元分化，抑制向星形胶质细胞分化；增加表达GDNF和VEGF的支持细胞、上皮细胞及人微血管内皮细胞（human microvascular endothelial cells, HMEC-1）增殖。临床和文献证据涉及祖细胞增殖（BrdU+、DCX+、Sox2+）、向成熟神经元分化（NeuN+、MAP2+）、新生神经元存活增加及人类MRI海马体积增加，并改善记忆、执行功能和情绪。短期高压氧促神经发生，长期暴露可能因ROS增加而具毒性，导致氧化应激并损伤DNA、蛋白质和脂质，故建议间歇性治疗。急性一氧化碳中毒早期高压氧治疗可通过增加海马BDNF维持成年神经发生，减少迟发性记忆损害。HBOT影响线粒体生物发生和功能（Bcl-2升高、Bax降低、ATP增加）、神经发生（Wnt-3表达及VEGF/ERK信号增加）、突触发生（GAP43和synaptophysin表达增加）及抗炎反应（TNF-α和IL-6表达降低）；VEGF/ERK信号是动态调节成年哺乳动物神经发生的关键相互关联通路，控制NSCs存活、增殖与成熟分化之间的平衡，并带来认知改善、脑震荡后综合征、创伤性脑损伤恢复及创伤后应激障碍和纤维肌痛症状减轻等临床益处。神经发生耗能高，血管为神经发生微环境提供祖细胞所需氧合，可解释HBOT作用。
2.7 全身冷冻疗法（冷冻舱）对神经发生的影响（The Effect of Whole-Body Cryotherapy (Cryochambers) on Neurogenesis）
治疗性低温（therapeutic hypothermia, TH）目前是发展中国家缺氧缺血性脑病（hypoxic–ischemic encephalopathy, HIE）的标准治疗，但并非总是有效，尤其重型HIE。约80%的研究显示，干细胞移植（stem cell transplantation, SCT）联合TH治疗HIE可显著改善认知和/或感觉运动功能并减少脑损伤。研究观察到首次全身冷冻疗法（whole-body cryotherapy, WBC）后1小时血清irisin显著升高，年轻参与者尤为明显，且该效应在整个研究方案中持续；慢性WBC使irisin浓度升高，而BDNF水平未变，与既往报道不完全一致；该研究未证实WBC对神经发生的间接作用。组间比较显示WBC组认知功能显著改善，基于抑郁症状严重程度自评的情绪亦改善，同时BDNF水平显著下降（p < 0.05）。WBC可能改善认知功能；未来针对轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）的早期干预研究可考虑将WBC与现有行为和认知训练联合。由于活体人类神经发生难以直接测量，关于WBC与神经发生的文献有限，尚无直接评估神经发生（如doublecortin等特定生物标志物或新神经元形成影像标志物）的研究；证据均为间接证据，集中于MCI认知结局、情绪或循环神经营养/神经可塑性标志物如BDNF，后者支持神经元存活、突触可塑性并间接支持神经发生。
2.8 光疗对神经发生的影响（The Effect of Light Therapy on Neurogenesis）
近红外（near-infrared, NIR）光可通过OPN4光受体有效促进NSCs增殖和星形胶质细胞分化，并显著增强神经发生和钙依赖性星形胶质细胞活动；40 Hz NIR光激活海马星形胶质细胞可显著改善小鼠焦虑相关行为。脉冲NIR光（940 nm/40 Hz）增强海马神经发生并产生抗焦虑效应，有望成为抑郁的新预防治疗。光生物调节（photobiomodulation, PBM）是非侵入性技术，利用光调节细胞过程并促进组织再生；作为再生治疗，PBM可促进脂肪来源干细胞向神经球（神经干细胞和祖细胞的圆形簇）分化。PBM影响神经球生长、线粒体功能和细胞分化，尤其波长为825和525 nm、能量密度为5和10 J/cm
2时；不同波长和能量密度组合效应不同：825 nm、5 J/cm
2促进形成较大且生长较慢的神经球，525 nm、10 J/cm
2诱导形成较小且快速分化的细胞簇；线粒体功能和细胞分化呈波长依赖效应，并伴β-tubulin III和NeuN基因表达增加至第11天。PBM影响细胞行为多方面，促进分化并调节线粒体功能，在基于干细胞的神经元修复和再生治疗中具非侵入性潜力。红/NIR光脑PBM可刺激线粒体呼吸链复合体IV（细胞色素c氧化酶）并增加ATP合成；光被离子通道吸收触发Ca
2+释放，激活转录因子和基因表达。脑PBM提高神经元代谢效率，刺激抗炎、抗凋亡和抗氧化反应以及神经发生和突触发生；在痴呆、帕金森病、卒中、脑损伤和抑郁治疗中日益受关注。经颅PBM因光在组织中呈指数衰减而难以达到最佳剂量，颅内和鼻内递光等方法被提出以克服限制；脑PBM经细胞色素c氧化酶（cytochrome c oxidase, CCO）→ATP+BDNF+炎症降低等机制增加神经元代谢并刺激神经发生和突触发生。
2.9 按摩/机械振动（Massage/Mechanical Vibration）
按摩与神经发生直接研究远少于PBM或体育锻炼。多数科学文献未显示按摩可直接诱导健康成人神经发生，而是提示其经间接机制支持神经可塑性、神经营养因子（如BDNF、IGF-1）增长及脑环境改善（降低应激和炎症、更好调节HPA轴）。传统小儿按摩（traditional pediatric massage, TPM）在慢性不可预见性轻度应激（chronic unpredictable mild stress, CUMS）青少年大鼠中具明显抗抑郁作用，机制包括抑制HPA轴过度活动（降低皮质酮，CORT）、增强海马糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）及BDNF和IGF-1等神经营养因子表达。文献亦提及黄酮类化合物（flavonoids）螯合二价阳离子及其在神经退行性疾病发生和进展中的作用，对进一步推进知识和潜在投入具有重要意义。
3. 讨论（Discussion）
神经发生作为神经生物学过程，展示神经组织再生和增殖能力，曾长期被认为不可能；其存在于动物和人类脑中，服务于代偿和适应脑内外环境变化。神经可塑性广义上分为结构、功能、生化和行为可塑性，涵盖突触发生和神经发生；功能可塑性经LTP和长时程抑制（long-term depression, LTD）实现，生化可塑性包括apoE和BDNF等基因，行为可塑性涉及前额叶皮层和伏隔核。镜像神经元经功能突触可塑性参与神经康复；NIBS包括rTMS、DBS、tDCS及用于疼痛管理的scrambler疗法，利用神经可塑性治疗卒中、孤独症、帕金森病和抑郁等。BDNF对多数物理刺激释放；在神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、neurotrophin-3（NT-3）和neurotrophin-4（NT-4/5）等神经营养素中，BDNF在CNS神经元细胞存活和突触控制方面研究广泛。BDNF结合酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B, TrkB），其胞内信号级联决定细胞命运，包括CNS神经元分化和成熟。BDNF/TrkB系统表达降低或失调与抑郁和ALZ等神经精神疾病及神经退行性疾病发病相关；BDNF模拟物包括可激活TrkB信号的小分子黄酮类化合物，被视为脑疾病潜在治疗策略；p75神经营养素受体（p75
NTR）亦参与神经退行性变等病理条件下的细胞死亡。BDNF治疗应用受限（半衰期短、BBB穿透差），故开发激活TrkB（有时p75
NTR）的模拟物。神经营养因子不仅影响神经发生，也影响轴突再生；体外研究显示直流磁刺激3天、每日1小时后，神经突生长面积较未刺激对照增加62.5%，生长方向平行于磁场方向偏转，而NGF和BDNF释放未见变化，提示磁刺激再生效应并非仅由神经营养因子刺激所致，而与磁场应用条件有关。海马参与抑郁发病和药物抗抑郁效应，成人海马神经发生是动物模型抑郁相关行为的基础；慢性电惊厥治疗（electroconvulsive therapy, ECT）强烈促进神经发生，而rTMS等其他刺激疗法的神经发生效应了解较少。小鼠单次10 Hz rTMS或theta爆发刺激（intermittent theta-burst stimulation, iTBS）研究显示，电惊厥刺激后3天细胞增殖短暂增加，7天后增殖性神经元前体细胞数量增加，提示不同神经刺激疗法对海马神经发生影响不同，单次刺激可能不足以产生持久疗效。生物标志物可用于追踪骨关节炎（osteoarthritis, OA）中血管新生、神经发生、炎症和软骨退变等过程；VEGF与OA严重程度相关，NGF在OA患者软骨下骨升高并成为治疗靶点；髌股疼痛（patellofemoral pain, PFP）作为OA前驱，已存在炎症、血管新生和神经发生生物标志物变化，NGF在因髌股关节排列异常而疼痛更重的PFP患者中升高，提示外周组织中介质变化并非均源于CNS损伤。物理方法因对其效应认识加深而日益用于治疗。NSCs可增殖、自我更新和多向分化，但不总能存活或分化为可替代丢失神经元的成熟神经元。LIPU可促进NSCs增殖和分化并促进脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）修复：显著增加关键神经发生标志物和神经营养因子表达、NSC增殖，降低胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）表达并防止凋亡；体内NSC/LIPU+组移植NSCs存活和分化机会更高，BBB结局改善，神经元标志物表达增加，脊髓损伤恢复更快。NSCs增殖和分化一般无争议，但干细胞或神经元是否迁移仍待研究；MRI和正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）研究显示，植入纹状体的细胞3周后迁移极少，而植入SVZ的细胞1周内即向嗅球迁移，移植7周后仍可观察到SPIO标记的活神经元细胞，双免疫染色显示向神经元和星形胶质细胞表型分化，提示干细胞具迁移和分化潜能。本研究的局限在于可能未引用最新最重要发现，且该领域文献量和进展速度很高；亦无法详细解释神经发生机制或提供详尽背景，否则将显著增加篇幅；物理因素剂量不同使结果难以标准化；该主题需要系统综述，因为以这些因素进行预防和治疗安全、廉价且前景良好。
4. 结论与未来研究（Conclusions and Future Research）
随着对物理因素特性认识不断加深，研究人员能够更好地利用环境因素在健康和疾病状态下调节神经发生。部分所研究物理因素在适当选择时可有效用于神经退行性疾病、CNS损伤的治疗，以及特定条件下的适应或与神经发生调节相关的认知过程改善。另一方面，充分理解物理条件可防护某些现象或其特定参数对神经细胞增殖和成熟条件的不利影响，而该问题在治疗和现实生活中尚未得到足够重视。
