编辑推荐：
肥胖是多种癌症的明确危险因素，体态尤其是中心性肥胖可增加癌症发生率并导致更差预后。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）最初用于治疗2型糖尿病（T2D），因可诱导显著减重并可能改善代谢健康而迅速成为强效抗肥胖药物。此类药物通过降低食欲、增强胰岛素敏
肥胖是多种癌症的明确危险因素，体态尤其是中心性肥胖可增加癌症发生率并导致更差预后。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）最初用于治疗2型糖尿病（T2D），因可诱导显著减重并可能改善代谢健康而迅速成为强效抗肥胖药物。此类药物通过降低食欲、增强胰岛素敏感性、降低全身炎症以及优先减少脂肪量发挥作用。本综述探讨越来越多将GLP-1 RA治疗与肥胖个体癌症风险潜在变化联系起来的证据。迄今数据提示，GLP-1 RAs不增加总体癌症风险，并可能通过中断肥胖驱动的代谢失调降低某些肥胖相关癌症风险。然而，减重的有益效应以及停药后体重反弹时健康获益能否持续仍存问题。研究人员审查GLP-1 RAs的抗炎和代谢效应如何介导癌症风险降低，综述关于保护性信号和特定安全性担忧（如甲状腺髓样癌（MTC）风险增加）的新兴数据，并强调将药物治疗与生活方式干预相结合以维持肌肉质量和长期减重的重要作用。总之，鉴于肥胖与癌症之间的强关联，GLP-1 RAs代表一类有前景的新型药物，不仅可能有助于管理肥胖，还可能作为针对肥胖相关癌症的有效化学预防工具。
1 Introduction：全球肥胖上升与肥胖相关癌症增加并行，约20%恶性肿瘤归因于超重，肥胖可独立恶化癌症结局。其机制复杂多因素：脂肪组织慢性炎症与脂肪因子分泌失调（瘦素升高、脂联素降低、细胞因子改变）形成促瘤微环境；胰岛素抵抗、高胰岛素血症及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号改变参与癌症发生发展。减重是降低风险的基础策略，有意减重与较低癌症发生率相关，减重手术可降低肥胖相关癌症及总体癌症风险，但部分人术后减重或代谢获益不足，单纯生活方式长期维持常困难。GLP-1 RAs减重幅度不及手术但优于既往药物，并改善血糖和心血管危险因素；其模拟内源性GLP-1，抑制食欲、延迟胃排空、增强饱腹并改善胰岛素敏感性。不同药物在受体效能、药代动力学、剂量及生物学效应上异质，疗效和安全性需药物特异及剂量依赖解读。其多效性包括降低空腹血糖和胰岛素、改善血脂、降低全身炎症、调节肠道菌群与肠脑轴；早期动物研究和病例报告亦提出甲状腺及胰腺癌安全性担忧。
2 Obesity, Body Composition, and Cancer Risk：过量脂肪增加癌症风险，体重指数（BMI）与多种部位肿瘤风险呈线性正相关。关键机制包括慢性低度炎症、激素变化和脂肪因子失衡：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）升高，瘦素升高而脂联素下降；瘦素可促增殖、侵袭、血管生成并损害凋亡和免疫监视，脂联素则具抗增殖和促凋亡作用。肥胖还伴高胰岛素血症和IGF-1生物利用度增加，胰岛素抵抗和高血糖进一步形成利于癌细胞生存的代谢环境；T2D及血糖控制不佳与癌症风险和死亡升高相关。
2.1 Body Fat Distribution and Cancer Risk：脂肪分布与致癌关系异质，内脏脂肪组织（VAT）较皮下脂肪更有害。VAT代谢活跃，分泌促炎细胞因子、脂肪因子和生长因子，独立于BMI增加癌症风险；基于UK Biobank的分析显示，高VAT的人群归因风险高于高BMI，而皮下脂肪炎症性较弱。相同BMI者因脂肪分布不同可有不同癌症风险。VAT是生物学上合理且可修饰的预防靶点，GLP-1 RAs优先减少VAT，使其成为肥胖相关癌症预防的潜在候选。
3 Sarcopenic Obesity and Low Muscle Mass：骨骼肌是代谢器官，是餐后胰岛素介导葡萄糖处置的主要部位，并释放收缩诱导的肌因子调节葡萄糖摄取、脂肪氧化和全身炎症。肌少症性肥胖指脂肪过多并低肌肉量，其代谢谱更差，并与衰弱、治疗并发症和较短生存相关；在癌症队列中，肌少症性肥胖者死亡风险约高50%。肌肉过少可能削弱减重获益，改善体成分（减少脂肪并保留或增加瘦体重（LBM），尤其骨骼肌）是降低癌症风险的更优策略。GLP-1诱导的减重包含瘦体重丢失，故应结合体力活动/阻力运动和充足蛋白摄入，而非仅以体重或BMI为目标；但联合生活方式与GLP-1 RA治疗对癌症相关机制的临床研究仍缺乏。
4 Weight Loss Benefits for Cancer Prevention: Lifestyle and Bariatric Surgery：观察性证据提示减重降低肥胖相关癌症风险。绝经后女性中，有意减重≥5%者肥胖相关癌症风险约降低12%，腹部脂肪减少亦显示类似获益；汇总分析中持续减重与50岁以上女性乳腺癌风险逐步降低相关。Look AHEAD随机试验方向一致但未达统计学显著。减重手术提供最强证据：可带来20%–30%的持久减重，并与肥胖相关癌症发生率和癌症死亡率下降相关，子宫内膜癌等部位风险下降明显；系统综述亦显示总体及肥胖相关癌症发生率降低。其机制涉及炎症、胰岛素/IGF-1和脂肪因子改善。减重质量亦重要：优先减少VAT、保留代谢有益组织并避免肌肉丢失，较单纯体重下降更能改善代谢健康与癌症风险。
5 Weight Loss, Metabolic, and Anti-Inflammatory Effects of GLP-1 Receptor Agonists：GLP-1 RAs结合胰腺和脑内GLP-1受体，模拟内源性GLP-1；中枢激活抑制食欲和促进早饱，外周增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素并延迟胃排空，从而改善血糖和减少能量摄入。其减重需持续用药维持，停药后常明显反弹。GLP-1 RAs可重塑脂肪组织并改善脂肪功能，随脂肪总量尤其VAT减少，促炎脂肪因子和细胞因子分泌下降，C反应蛋白等炎症标志物降低，并改善血脂和血压。临床前研究提示其可能有不依赖减重的直接抗肿瘤效应，但GLP-1受体（GLP-1R）在多数人类肿瘤中表达较低，直接受体介导效应不太可能是人群层面的主要机制。
5.1 Mechanistic Insights：GLP-1R表达于多种器官和细胞：胰腺β细胞丰富、δ细胞较低、α细胞很少；胃肠道以十二指肠Brunner腺最高，并见于胃黏膜细胞和肠神经元；脑内见于后脑/最后区及下丘脑；心血管系统见于窦房结心肌细胞和心房心肌细胞，血管平滑肌细胞亦表达；其他包括肾小动脉、肺血管、甲状腺C细胞和关节软骨，并可在活化免疫细胞中诱导。独立于减重，GLP-1R激活在实验模型中可抑制癌细胞增殖、诱导凋亡并抑制迁移和侵袭，涉及环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）和/或AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活，下调磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）及细胞外信号调节激酶–丝裂原活化蛋白激酶（ERK–MAPK）等促生存通路；还可致细胞周期阻滞、p38 MAPK激活和自噬。在子宫内膜癌细胞中激活AMPK、抑制mTOR并促凋亡；在乳腺癌细胞中抑制核因子κB（NF-κB）并激活cAMP/CREB。但GLP-1R信号并非均一抗增殖：小鼠肠道中可经Fgf7依赖机制增加黏膜增殖和息肉，啮齿甲状腺中可驱动C细胞增殖，提示组织特异性和情境依赖。GLP-1RAs还重塑肿瘤微环境和宿主代谢：促进巨噬细胞M2样抗炎表型、减少M1相关TNF-α和IL-6，涉及cAMP–PKA、AMPK及抑制JNK/STAT3和NF-κB；改善CD8
+ T细胞代谢适能和记忆形成、减少耗竭；降低胰岛素和IGF-1、减少肥胖和异位脂肪、降低全身炎症，并在临床前模型中减少血管生成、侵袭（基质金属蛋白酶（MMPs）、上皮-间质转化（EMT）标志）和肿瘤进展。总体支持其对肥胖驱动癌症的净抗肿瘤效应。
6 Human Evidence for GLP-1 RA Use and Cancer Risk：随机对照试验证据质量最高。LEADER试验纳入9,340例高心血管风险T2D患者，利拉鲁肽与安慰剂相比未显著增加总体恶性肿瘤风险（HR 1.06，95% CI 0.90–1.25），但前列腺癌风险显著降低（HR 0.54，95% CI 0.34–0.88）；该试验随访较短、非为部位特异肿瘤设计，部位特异推断受限。TriNetX真实世界研究提示，司美格鲁肽与较广泛的癌症保护相关，利拉鲁肽结果混合，度拉糖肽呈 modest 保护；但存在多重比较、适应证混杂和监测偏倚。Wang等在T2D人群中与胰岛素比较，GLP-1 RA使用与胰腺癌、结直肠癌和肾癌风险降低相关；然而与二甲双胍比较时保护关联消失，肾癌风险反而升高，提示比较对照选择影响解释。甲状腺癌方面，跨国队列与北欧登记研究均未显示GLP-1 RAs显著增加甲状腺癌风险（HR分别约0.81和0.93），但观察性设计限制因果推断，仍需长期随机研究。
7 Meta-Analysis and Systematic Review Evidence：综合随机试验和观察性研究，GLP-1 RAs对多数癌症呈中性至保护关联，但甲状腺癌风险和长期效应仍不确定。一项纳入48项随机试验、约94,245例参与者的meta分析未发现GLP-1 RAs与13种肥胖相关癌症显著相关，包括甲状腺癌（OR 1.37，95% CI 0.82–2.31），但随访不足以捕捉长潜伏期结局。甲状腺癌争议最大：部分meta分析报告风险增加，另一些未发现显著增加；人类研究报告的甲状腺肿瘤以乳头状（滤泡细胞来源）为主，而非啮齿模型中见到的C细胞（髓样）增生，风险估计可能受机制、检测偏倚和方法学异质性影响。前列腺癌一致显示风险降低（约27%–47%）。结直肠癌结果更复杂：与胰岛素、噻唑烷二酮类和钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂比较时风险降低，但与二甲双胍或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂比较无优势；孟德尔随机化提示可能增加，而随机试验meta分析为中性。胰腺癌总体中性，无可信增加证据；肝细胞癌风险可能降低，尤其肝硬化人群，但与二甲双胍比较不确定；乳腺癌多无显著关联；肾癌在与二甲双胍比较时风险较高，需进一步研究。
8 LBM Loss and Weight Regain: Implications for Cancer Risk：GLP-1 RA减重成分受关注。理想情况应主要减少白色脂肪而非棕色脂肪或LBM，尤其骨骼肌；GLP-1 RA优先减脂，但约25%–40%的总减重可来自瘦/去脂体重，双能X线吸收法（DXA）定义的瘦体重还包括非肌肉去脂组织和水分。STEP-1 DXA亚组中，司美格鲁肽2.4 mg使总脂肪量降19.3%、总LBM降9.7%，再分析估计平均17.32 kg减重中6.92 kg为瘦体重，约40%；利拉鲁肽早期研究曾报告更高比例，但变异较大。LBM下降不等同于肌肉力量或质量成比例下降，且热量限制和减重手术亦有类似现象；但仍应通过充足蛋白和阻力运动保留骨骼肌，以维持静息能量消耗、身体功能和代谢健康，尤其老年人。停药后体重反弹常见，STEP1延伸研究显示停药1年内约反弹既往减重的三分之二；真实世界中无T2D者一年停药率较高，部分因体重反弹重新用药。从癌症预防角度，持久减重维持比反复减重-反弹更重要；体重循环的流行病学证据不一致，大型前瞻队列未一致显示总体癌症风险增加。临床前研究提示，retatrutide停药体重反弹后对癌症进展的保护仍可部分保留，但长期获益仍取决于维持减重、保留LBM和防止反弹。
9 Integrating Lifestyle Interventions With GLP-1 RA Therapy：GLP-1 RAs应作为生活方式干预的辅助而非替代，营养、运动和行為策略仍是健康体重管理基础。9.1 Dietary Management：高蛋白、营养均衡饮食有助于在热量赤字下保留瘦组织，一些研究提示较高蛋白摄入者瘦体重保留更好； moderating 减重速度可减少去脂体重丢失。营养师常制定适度热量赤字、强调蛋白充足和营养密度的膳食计划，并关注宏量及微量营养素；高精制碳水、饱和脂肪和超加工食品可促炎，而高纤维、不饱和脂肪、维生素、矿物质和植物化学物饮食与较低炎症负担相关，热量限制时需防止微量营养素不足。9.2 Physical Activity：规律体力活动尤其阻力训练被强烈推荐，阻力训练提供合成刺激以保留或增加肌肉，减重干预证据显示其可减轻瘦体重丢失，并改善胰岛素敏感性和心血管适能；有氧运动增加能量消耗并助减脂和维持。用药期间建立运动习惯有助于停药后维持体重。9.3 Behavioral Support：结构化减重项目、饮食咨询、认知行为治疗、动机访谈和正念干预可改善依从性，处理情绪性进食、饮食失误、自我监测和动机，促进长期健康行为并减少反弹；与药物联合的行为支持可能改善长期依从和体重维持，并有助于保留瘦体重、降低肥胖相关癌症风险。
10 Conclusion and Future Directions：GLP-1 RAs通过抑制食欲和增强饱腹驱动内脏脂肪减少、改善胰岛素敏感性、降低血压和全身炎症，从而可能中断肥胖驱动癌症通路；临床前和临床证据提示其减重可能降低多种肥胖相关恶性肿瘤发生率。多数情境下数据令人安心，胰腺癌担忧未获证实，总体癌症发生率未升高；甲状腺癌仍需长期研究。但超指南使用或缺乏营养监督可导致有效饥饿和极端食欲抑制，出现维生素D、铁、B族维生素等缺乏，短期可有疲劳、头晕、恶心、胃肠道不适、电解质紊乱和体位性低血压；无阻力运动和充足蛋白可增加肌少症和功能下降风险。慢性营养不足还可能增加骨丢失和骨折脆弱性、持续肌少症、功能容量和代谢率下降，并影响免疫和认知功能。未来应将GLP-1 RA治疗整合入综合临床计划，监测体成分、营养状态和功能健康；每次处方应配合营养咨询（小份高蛋白餐、维生素补充、阻力训练）以保护骨和肌肉。鉴于癌症潜伏期长而广泛非T2D使用仅数年，建立长期随访队列十分重要。
