肌腱病外源性危险因素：基础与临床研究鸿沟及转化整合路径

《Connective Tissue Research》：Extrinsic risk factors for tendinopathy: bridging the basic and clinical research divide

　　

目的：肌腱损伤常累及跟腱（Achilles tendon）、肩袖（rotator cuff）以及起自外上髁（lateral epicondyle）的腕伸肌腱。直到近期，基础研究与临床研究群体对肌腱退变、疾病和损伤术语仍存在争议，这阻碍了知识进展。除健康肌腱的急性创伤性断裂外，在当前‘组学（omic）’时代，多数肌腱疾病，包括慢性疾病中的断裂，均位于肌腱病（tendinopathy）谱系之中。性别、遗传和衰老等内源性因素不可改变，而外源性因素影响肌腱健康，并已在基础与临床研究中得到广泛评估。然而，这些领域并不总是提出相互对齐的研究问题，导致在理解外源性因素对肌腱健康影响方面出现未预期缺口。本研究旨在对当前临床与基础科学研究之间的这些缺口进行详细且连贯的综述。方法：研究人员通过检索PubMed分析肌腱病的外源性危险因素，检索词涉及肌腱病、不同解剖部位及多种外源性危险因素。所综述文献分为基础科学与临床研究。研究总结当前知识并识别领域间缺口。结果：若干外源性危险因素与肌腱病发生直接相关，其途径包括上调系统性炎症介质（systemic inflammatory mediators）或对肌腱结构（tendon structure）与功能（function）产生直接影响。结论：仍需大量工作解释临床数据所提示的作用机制，尤其应考虑疾病复杂性及伴随共病（comorbidity）。关键词：肌腱病；糖尿病；肥胖；高胆固醇血症；生物力学。

引言
肌腱病常见于跟腱、起自外上髁的腕伸肌腱（外侧上髁炎）及肩袖。文章指出，肌腱病总体患病率尚不确定，但跟腱断裂、外侧上髁炎和肩袖撕裂的流行病学数据较明确，且部分病变随年龄增长而增加。文章强调，年龄、生物学性别、遗传变异和种族等内源性因素驱动肌腱稳态，但本综述聚焦外源性危险因素及其与内源性因素的交互。文章还梳理了肌腱病（tendinopathy）、肌腱退变（tendinosis）、肌腱炎（tendinitis）和腱鞘炎（tenosynovitis）等术语争议，指出免疫系统参与各类肌腱病理，但正常细胞外基质（ECM）重塑进入肌腱病谱系的起点尚不明确，因而“正常”的界定在基础与临床研究中可能不同。研究目的在于整合基础与临床证据并识别缺口。

方法
文章通过PubMed检索与肌腱、肌腱病理及已知外源性因素相关的文献，并限定跟腱病、外侧上髁炎和肩袖肌腱病三个解剖部位，以涵盖上肢和下肢的能量储存型与位置型肌腱。纳入基础或临床研究中讨论上述部位及特定危险因素或暴露的文献，排除非英文、无全文及替代解剖部位的研究。最终识别262篇相关文献，并按基础科学与临床研究分类，总结当前知识并识别领域间鸿沟。文章指出，内源性因素如年龄、性别和遗传变异可显著修饰外源性危险因素相关表型；社会健康决定因素（SDOH）在临床研究中证据有限。

生物力学因素
基础科学文献
基础研究显示，机械负荷是肌腱稳态的内在组成部分，负荷不足或过度、使用不足或过度使用涉及负荷大小、方向、频率和持续时间。肌腱成纤维细胞通过跨膜整合素（integrins）锚定ECM并感知胶原纤维牵张，生理性牵张可激活生长因子信号，而基质金属蛋白酶（MMPs）参与分解代谢平衡。重复超生理负荷可诱导基质分解、蛋白聚糖增多、肿胀、免疫紊乱、新生血管形成、纤维重塑及腱细胞凋亡。重复机械负荷可增加前列腺素E₂（PGE₂）、白细胞介素-6（IL-6）及DNA和蛋白合成；动物模型显示重复负荷导致炎症细胞因子、巨噬细胞浸润、纤维化、疼痛及组织学退变。研究还提示废用和应力屏蔽可导致细胞与基质解偶联及凋亡，肩峰下撞击单独不足以解释肩袖肌腱病。

临床文献
临床研究关注特定活动或动作。职业性体力活动、运动诱发性肌腱病、手工劳动导致的外侧上髁炎均有证据支持。姿势和关节位置是重要风险因素，如上肢抬高工作姿势增加外侧上髁炎和肩袖肌腱病风险，腕部非中立位弯曲或扭转、前臂旋转或拧转动作及精细动作与外侧上髁炎相关。重复运动在合并不良姿势或用力活动时预测上肢肌腱病，但单独重复运动的结果不一致；训练强度和总训练时间与髌腱病及舞蹈者足踝肌腱病相关。文章指出，临床研究人群异质，难以形成统一假设。

基础科学与临床文献的鸿沟
基础研究仍需阐明全肌腱负荷与腱细胞、亚细胞及基质细胞重塑之间的交互。临床研究关注特定活动是否导致临床疾病，但对负荷角度、强度、频率、累积终身负荷、人群及自愿或职业活动等细节理解不足；这些细节在临床前模型中评估有限。累积负荷史在体外或临床前研究中较少报告，可穿戴设备提供新机会。康复与治疗方案、久坐生活方式导致的废用等与其它外源性变量的交互仍不清楚。

代谢性疾病
肥胖与糖尿病基础科学文献
肥胖与肌腱病关联明确，但机制复杂，涉及累积负荷、久坐、关节运动学、炎症、脂肪因子失衡、血脂异常、血糖升高及饮食成分。脂肪细胞释放促炎脂肪因子和细胞因子，增加MMPs和前列腺素类物质；肥胖小鼠脂肪组织巨噬细胞和肥大细胞增多，减重可逆转免疫功能障碍。Zucker大鼠跟腱胶原纤维直径降低、最大位移和应变增加、羟脯氨酸增加；超重者跟腱增厚且急性横向应变反应降低。糖尿病动物模型显示跟腱和髌腱弹性模量下降、愈合受损、炎症细胞和纤维化改变；晚期糖基化终末产物（AGEs）与AGE受体（RAGEs）结合，经核因子κB（NF-κB）信号上调氧化应激和促炎细胞因子，并诱导凋亡。糖尿病还减少新生血管和神经发生。

肥胖与糖尿病临床文献
临床数据显示超重BMI与肩袖疾病风险增加相关，口服降糖药和胰岛素使用与肩袖疾病相关；腰围增加和1型糖尿病与男性肩袖肌腱病相关。肥胖与肩袖修复手术风险、撕裂严重度及术后不良结局相关，且呈剂量依赖。肥胖与外侧上髁炎关联不如肩袖明确；跟腱病与肥胖、男性44岁以下糖尿病及女性高血压相关。2型糖尿病患者肌腱病风险约增四倍，肌腱撕裂或断裂风险约增五倍；糖尿病患者肩袖修复术后活动范围及临床改善较差，肌腱结构改变。

肥胖与糖尿病基础科学与临床文献的鸿沟
临床证据清楚显示肥胖和糖尿病与肌腱病相关，但二者常共病，难以分离机制，也难以区分生物力学与系统性因素。基础研究尝试解释脂肪增多和胰岛素功能障碍的独立机制，但机制间交互不明，动物模型常不能复现慢性病程和多病共存。肥胖相关核心可能在脂肪因子和免疫功能障碍；糖尿病相关核心可能在AGEs扰乱基质调控与重塑。未来需在临床与基础研究中更清晰区分肥胖和糖尿病。

血脂异常与高胆固醇血症基础科学文献
血脂异常是肌腱病与心血管风险因素的重要连接。高血清低密度脂蛋白（LDL）和低高密度脂蛋白（HDL）与系统性胆固醇沉积相关。氧化LDL（oxLDL）可诱导线粒体凋亡。高脂饮食小鼠肌腱中Mmp2表达和oxLDL积累增加，生物力学功能受损；oxLDL刺激人肌腱成纤维细胞MMP2升高、COL1A1和COL3A1降低。高胆固醇血症动物模型显示肩袖肌腱硬度和弹性模量增加，提示高胆固醇对肌腱的影响具有累积性。黄色瘤、泡沫细胞及胆固醇沉积可改变肌腱形态和力学，炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-8和IL-6增加。

血脂异常与高胆固醇血症临床文献
临床文献显示高胆固醇血症与跟腱断裂、肩袖撕裂相关，外侧上髁炎数据有限。肩袖撕裂者高胆固醇血症、高甘油三酯血症和LDL升高发生率增加；高脂血症与肩袖疾病风险比增加。高胆固醇血症患者发生外侧上髁炎的风险超过正常胆固醇者两倍。血脂异常与肩袖修复翻修手术风险增加相关；心血管风险评分较高者肩袖撕裂更严重。高血压与肩袖撕裂风险及撕裂大小相关。家族性高胆固醇血症杂合子跟腱增厚，他汀治疗后可改善部分超声异常；跟腱断裂手术患者中总胆固醇和LDL升高者比例较高。

血脂异常与高胆固醇血症基础科学与临床文献的鸿沟
高LDL和低HDL促进肌腱病进展，但机制尚未完全阐明。临床研究分辨率有限，基础研究多聚焦单一通路和单一致病因素，导致整体图景不足，并可能错过治疗干预机会。年龄、性别和其它代谢疾病的交互数据有限。未来需提高临床研究解析能力，并增强血脂异常和高胆固醇血症背景下临床前模型的预测效度。

心理社会因素
基础科学文献
心理社会症状和心理健康障碍是肌腱病常见共病。重复抓取任务大鼠模型中，抓取次数与循环促炎细胞因子水平正相关；随时间推移大鼠参与任务意愿下降，高用力任务组参与时间最短，布洛芬可改善行为，提示系统性炎症反应调节行为。高用力高重复组大鼠改用非优势肢并双侧拉杆以减少使用受伤肢，提示疼痛反应；大鼠还出现异常抓取和耙动动作，提示运动控制丧失和生物力学改变。高用力组出现机械性异常性疼痛和冷 aversion。文章指出，尚无研究考察既有心理社会症状对肌腱病风险的影响。

临床文献
心理社会和心理健康因素是研究最少的风险因素之一。2018年系统综述仅纳入9项研究，其中6项发现心理变量与肌腱病显著相关，但结果不一致。工作不安全感、决策自由度、退休、换工作和感知压力未一致显示为显著风险因素，且多在诊断时询问，反映关联而非因果。与肌腱病最一致相关的心理变量为轻度心理功能障碍、抑郁症状和工作需求。抑郁与肩袖肌腱病和外侧上髁炎相关；心理需求高与上肢肌肉骨骼疾病风险增加相关；工作控制低与外侧上髁炎、肩袖综合征和肩痛风险增加相关。社会支持、工作满意度等结果混合，难以解释。

基础科学与临床文献的鸿沟
临床数据支持心理社会因素与肌腱病相关，但基础科学数据有限。难以确定心理因素是通过系统性效应加重既有病理，还是对肌腱稳态有特定影响。未来需建立可模拟常见心理状况的研究模型，以分离心理障碍并确定其对肌腱病发生和疼痛的影响。

酒精
基础科学文献
直接连接酒精摄入与肌腱病发生的数据有限，但酒精显著影响伤口和肌腱愈合。大鼠跟腱模型中，乙醇摄入与伤后3周腱细胞形态异常、胶原束紊乱和新生血管形成相关，最大失效负荷降低。酒精还与伤口愈合延迟、伤后胶原含量降低相关，并降低TGF-β诱导的胶原合成。长期过量饮酒促进AGEs形成，但酒精在肌腱中的具体AGEs效应及其它代谢效应尚待确定。酒精是否直接导致肌腱病发生或通过AGEs相关通路起作用仍不清楚。

临床文献
临床文献对酒精与肌腱病发生的关系尚无定论。肩袖修复病例对照研究显示，男性规律饮酒者风险为无肩袖撕裂对照的1.4倍，女性为2倍；饮酒量越大，撕裂大小增加，可能与酒精诱发高血压及肩袖损伤严重度相关。三角肌高酒精摄入者凋亡增加，但并非直接评估肌腱。酒精对肌腱生物学和AGEs的影响仍需阐明。

基础科学与临床文献的鸿沟
酒精影响肌腱稳态、肌腱病和修复的基础研究落后于其它外源性因素，但酒精明确损害肌腱愈合，并可在其它组织促进AGEs和基质细胞功能障碍。目前这些可能性与有限临床文献之间无确定联系，需进一步研究判断酒精是否为肌腱病的特定危险因素。

吸烟/尼古丁使用
基础科学文献
吸烟和尼古丁使用对肌肉骨骼组织有多种不良影响，包括肌腱退变和断裂，但部分效应呈剂量依赖。兔跟腱修复模型中，重复皮下尼古丁给药导致退变性成纤维细胞、胶原纤维合成不规则和抗张强度下降。大鼠跟腱损伤前持续皮下尼古丁导致术后血管性、横截面积、最大负荷、刚度和应力松弛下降；肩袖修复模型中尼古丁延迟愈合，表现为细胞性、细胞增殖、I型胶原mRNA表达、最大应力和最大力下降，但7周时最大负荷意外增加，可能与AGEs导致胶原交联增加有关。低剂量尼古丁在正常大鼠肩袖中可增加最大负荷、最大应力和弹性模量，但未评估交联及烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）介导效应。吸烟者肩袖修复术中所取肌腱退变更重、细胞密度降低、凋亡增加、Bonar评分更高。电子烟暴露对大鼠跟腱愈合的损害可能大于香烟。

临床文献
吸烟与肌腱病的临床文献不明确。工业和服务业工人中吸烟者与非吸烟者上肢肌腱病发生率无差异；但肩袖肌腱病与吸烟呈强剂量和持续时间依赖的负相关。吸烟者肩袖修复术后临床结果和愈合率较差；手术前6个月内吸烟及戒烟增加翻修手术和感染风险，而术前戒烟超过6个月不增加风险，提示按时间正确分层吸烟状态的重要性。吸烟与肩袖撕裂术前疼痛评分较差相关。外侧上髁炎研究中当前和既往吸烟者风险增加，但部分研究未发现风险增加。跟腱病研究中一项研究显示吸烟者慢性跟腱病发生率较低，但样本为运动员且未描述剂量和持续时间；另一项研究显示尼古丁依赖增加跟腱修复术后伤口裂开和感染风险。

基础科学与临床文献的鸿沟
基础与临床肩袖撕裂文献在尼古丁有害效应方面部分一致。少数人类研究提示吸烟无风险或风险降低，可能与尼古丁通过AGEs增加胶原交联或低剂量经胆碱能烟碱信号产生有益效应有关。但临床前研究多评估纯尼古丁，未考虑香烟或电子烟其它毒性副产物；尼古丁剂量依赖、持续时间和戒烟效应尚未充分探索。临床研究对“当前吸烟者”“既往吸烟者”等定义不清，未来需明确吸烟剂量、持续时间和戒烟时间。

药物诱导
氟喹诺酮类抗生素
氟喹诺酮类通过结合细菌DNA旋转酶（DNA-gyrase）和拓扑异构酶IV（topoisomerase IV）抑制DNA合成。文献中有大量氟喹诺酮诱导肌腱病的病例报告，任何品种、剂量和给药途径均可发生，最常见于跟腱，44.3%的跟腱病例为双侧。治疗第一个月风险最高，症状可在给药后2小时至停药后6个月出现，中位8天。与同期皮质类固醇使用存在交互，年龄超过60岁、肾病、血液透析和移植也是风险因素。氟喹诺酮影响肌腱细胞和基质稳态，损害胶原和蛋白聚糖合成，并可能增强促炎介质效应；对线粒体DNA和二价阳离子螯合的影响尚未在肌腱中研究。

皮质类固醇
皮质类固醇是强效抗炎药，机制未完全明确。注射常用于治疗肌腱病；外侧上髁炎短期可能有效，但长期证据不支持改善，甚至可能恶化结局，且注射史和多次注射与软组织钙化相关。肩袖肌腱病效果混合，跟腱病无高级别证据支持优于安慰剂。口服、外用、吸入和注射皮质类固醇后均有肌腱病报告，跟腱断裂约占93%。口服皮质类固醇与肩袖疾病和外侧上髁炎风险增加相关。机制复杂，包括胶原组织紊乱、胶原坏死、成纤维细胞活力和增殖下降、胶原合成减少、炎症细胞增加、细胞毒性增加、衰老和凋亡增加，以及N-甲基-D-天冬氨酸受体1谷氨酸受体增加。局部麻醉药也可能对腱细胞有毒。临床研究显示注射类固醇后肌腱病症状中位潜伏期3天，口服为21天；多次注射与翻修肩袖修复风险增加相关。

他汀类
他汀通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶降低胆固醇。他汀可导致肌病，肌腱病也为其已认识的不良反应。正常胆固醇大鼠长期他汀治疗出现ECM改变、MMP-2和MMP-9活性剂量依赖增加、胶原紊乱、ED-1阳性巨噬细胞增加和失效负荷下降，并增加钙化性肌腱病风险。机制可能包括诱导腱细胞G₁期细胞周期停滞、抑制增殖和损伤反应。高胆固醇大鼠辛伐他汀治疗可改善力学和组织学；不同他汀风险可能不同，阿托伐他汀与远端肱二头肌腱断裂风险高于辛伐他汀。他汀诱导肌腱病较罕见且可能具有肌腱特异性，但高龄、既往肌腱病、剧烈运动和合用喹诺酮类值得关注。临床证据存在矛盾：同一队列中他汀使用降低肩袖肌腱病风险，围手术期他汀可减轻中高胆固醇患者翻修风险。

芳香化酶抑制剂
芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性乳腺癌，阻断雄烯二酮和睾酮向雌酮和雌二醇转化，降低雌激素。近年来其与肌腱病和腱鞘炎相关。病例报告显示来曲唑使用者发生冈上肌腱断裂和肌腱病；阿那曲唑和他莫昔芬5年随访中肌肉骨骼副作用发生率分别为35.6%和29.4%，约60%累及手部。超声和MRI显示腱鞘周围积液、强化、增厚和炎性水肿。与其它药物性肌腱病不同，上肢主要受累，跟腱痛报道少。机制尚未阐明，可能与雌激素耗竭降低肌腱痛阈有关；手指滑车和支持带中间层存在雌激素受体可能起作用。症状多在8周内出现，晚期癌症和较差的治疗前生活质量可预测症状发生。

结论与未来方向
文章结论指出，临床和基础文献均识别出众多与肌腱病发生相关的因素，但病理生理复杂性和终生外源性暴露复杂性使特定解剖部位和特定人群中的机制交互难以理解。单一危险因素难以 pinpoint，因为个体常同时具有多种因素。未来需更好理解危险因素导致肌腱病的机制及其在不同解剖部位和不同生命历程个体中的交互；需要长期队列、设置对照并充分报告人群特征的小型队列以便后续荟萃分析；需要更复杂、转化相关性更强的动物模型和更充分的表型分析；需要肌腱病生物标志物以促进早期检测和机制比较；不应孤立看待肌腱，而应整合骨、肌肉、血管和神经等组织健康；最终需将危险因素操作化并建立跨转化谱系的度量，以支持预防和治疗决策。