尽管多学科治疗的发展显著改善了骨和软组织肉瘤的临床结局，但转移性或复发性肉瘤患者的预后仍然较差。因此，迫切需要开发包括分子靶向药物和免疫治疗在内的新型全身性治疗手段，以改善不可切除肉瘤患者的临床结局。近期，针对骨和软组织肉瘤分子靶向药物的治疗靶点和临床试验涌现了大量研究。此外，免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤中展现出优于标准化疗的疗效。本专刊旨在汇集骨和软组织肉瘤治疗靶点、免疫微环境、分子机制、临床前模型及新型治疗方法方面的最新研究和综述。
在软骨肉瘤的治疗中，仅被视为具有适当手术切缘的肿瘤切除是治愈性治疗方法。另一方面，由于对化疗和放疗具有耐药性，转移性或不可切除的软骨肉瘤患者的临床结局仍令人不满意。Landuzzi等人总结了软骨肉瘤在分子生物学、临床前建模和治疗开发方面的最新进展（贡献1）。IDH1/2突变发生在约50–80%的经典型和去分化型软骨肉瘤中，通过致癌代谢物D-2-羟基谷氨酸的积累诱导广泛的表观遗传学改变。作者讨论了传统细胞系、三维类球体、类器官、鸡绒毛膜尿囊膜模型、基因工程小鼠模型和患者来源的异种移植（PDX）的优缺点。在这些临床前模型中，PDX和PDX来源的细胞系被认为是推进药物发现的关键平台，因为这些模型能够忠实地复制肿瘤的遗传改变，尤其是在高危和耐药亚型中。本综述还全面概述了新兴的治疗策略，包括突变IDH抑制剂、靶向SIRT-1-HIF-2α/NAD+代谢通路、DR5激动剂（如INBRX-109）、抗血管生成药物（包括帕唑帕尼和雷戈帕尼）、表观遗传学治疗以及免疫治疗策略。重要的是，靶向DR-5的治疗和IDH抑制剂的临床研究已显示出令人鼓舞的疾病控制率，表明这些治疗可能代表晚期软骨肉瘤患者的潜在治疗选择。
脊索瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤，起源于脊索细胞的残余。由TBXT编码的转录因子尾胚素（brachyury）对肿瘤生长至关重要。尽管我们对脊索瘤生物学的认识有所推进，但目前尚无获批的靶向疗法。Seeling等人研究了细胞骨架抑制剂（包括靶向肌动蛋白的化合物葫芦巴素B（CuB）和肌毒索菌素B（LatB））对三种脊索瘤细胞系的影响（贡献2）。CuB和LatB均能诱导肿瘤细胞显著形态学变化，但仅CuB导致尾胚素显著耗竭。微阵列分析表明，CuB处理上调蛋白重折叠并下调蛋白糖基化。相比之下，CuB处理仅轻微抑制TBXT转录，表明尾胚素的耗竭属于转录后水平。此外，挽救实验和联合治疗表明，蛋白重折叠失调和内质网应激是CuB介导尾胚素耗竭的关键机制。这些发现提示，肌动蛋白细胞骨架动态变化或蛋白去折叠通路可能是脊索瘤的有前景的治疗靶点。
恶性外周神经鞘瘤（MPNST）是1型神经纤维瘤病患者中最常见的恶性肿瘤，但也可散发发生。由于大多数MPNST依赖于与氧化应激相关的信号通路，进一步增强氧化应激的治疗策略可能以正常细胞可耐受的剂量选择性地清除肿瘤细胞。青蒿素衍生物因其化学结构中的内过氧桥而具有抗疟疾作用，可诱导氧化应激。Duensing等人报道，青蒿琥酯（ARS）及其代谢物二氢青蒿素（DHA）对MPNST细胞具有相对于正常细胞的选择性细胞毒性作用（贡献3）。DHA诱导氧化应激和脂质过氧化，而共给予抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可抑制DHA介导的细胞毒性。此外，在与正常施万细胞的共培养中，MPNST被DHA选择性抑制。这些发现提示，青蒿素是MPNST患者的有前景的治疗方法。
多形性横纹肌肉瘤（pRMS）是一种罕见且具有侵袭性的横纹肌肉瘤亚型，兼具多形性和骨骼肌特征。由于发病率低、侵袭性强且缺乏详细的分子特征表征，其治疗仍面临挑战。Kopantseva等人利用单细胞转录组学研究了pRMS的异质性图谱和肿瘤微环境（贡献4）。在本研究中，pRMS的肿瘤群体可被分为肌源性集群和非肌源性集群，非肌源性集群与免疫群体之间的通讯连接更为丰富。在所有pRMS集群中，免疫反应均受到MIF-CD74通路的抑制，而在非肌源性肿瘤集群中还受到APP、PTN和CXCL12信号的抑制。pRMS中的细胞毒性T细胞表现出耗竭标志物（LAG3、HAVCR2、EOMES），巨噬细胞表达髓系检查点相关基因（SIGLEC1、SIRPA、CSF1R、HAVCR2）。这些转录组学发现提示，MIF和APP信号可能成为pRMS的治疗靶点。
Barr综述了肺泡型横纹肌肉瘤基因扩增的分子改变多样性和临床意义（贡献5）。肺泡型横纹肌肉瘤具有多种基因扩增模式，涉及蛋白编码基因（如MYCN、CDK4和SHMT2）以及非编码RNA（MIR17HG）。这些扩增可通过多步骤过程发生，包括先形成基因融合（PAX7::FOXO1）的易位，随后发生扩增。此外，临床前研究表明，某些扩增事件（CDK4和SHMT2）会降低对靶向扩增基因产物的药物的敏感性，而这些扩增会增加对靶向这些扩增基因产物下游的药物敏感性。这些研究强调了基因扩增在生物学和临床上的复杂性。
本专刊的研究和综述聚焦于骨和软组织肉瘤的肿瘤微环境、分子异质性、治疗靶点和临床前模型。单细胞分析和临床前建模的进展可能有助于在晚期肉瘤治疗中识别有前景的治疗策略。尽管将这些分子研究转化为临床应用仍面临挑战，但本专刊的研究和综述突出了分子发现对改善临床结局的潜力。我们衷心感谢所有为本专刊贡献有价值研究和综述的作者。我们希望所收录的文章能激发进一步研究，并为骨和软组织肉瘤新型治疗策略的发展做出贡献。
