《Current Medical Research and Opinion》：Cost-effectiveness of cladribine tablets for the treatment of active relapsing-remitting multiple sclerosis in the United Kingdom
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目的：克拉屈滨片（cladribine tablets）的获批适应症最近在英国扩大，用于治疗所有成人活动性复发型多发性硬化患者。本分析从英国国家医疗服务体系（National Health Service, NHS）角度评估了克拉屈滨片治疗活动性复发缓解型多发
目的：克拉屈滨片（cladribine tablets）的获批适应症最近在英国扩大，用于治疗所有成人活动性复发型多发性硬化患者。本分析从英国国家医疗服务体系（National Health Service, NHS）角度评估了克拉屈滨片治疗活动性复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS）患者的成本效果。
方法：研究人员开发了一个基于队列的Markov模型，包含11个健康状态（10个残疾状态加死亡）。除无疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）的最佳支持治疗外，还纳入了12种推荐的DMT作为克拉屈滨片的对照，时间范围为50年。治疗效果采用6个月确诊残疾进展（6-month confirmed disability progression, CDP）的风险比建模；复发和药物相关不良事件通过年复发率（annualized relapse rate, ARR）和事件概率建模。相关成本（已膨胀至2023年英镑）和质量调整生命年（quality-adjusted life year, QALY）损失按每年3.5%折现。进行了敏感性分析。
结果：在成对比较中，克拉屈滨片相对于ponesimod、ocrelizumab、ofatumumab、富马酸二甲酯、diroximel fumarate和特立氟胺占优势（即成本更低且更有效）。在终生时间范围内，模型预测克拉屈滨片相对于高疗效对照药物（ponesimod、ocrelizumab和ofatumumab）可产生折现成本节省。在大多数情景中，成本节省源于克拉屈滨片独特的固定疗程给药方案所带来的较低终生药物购置成本，此外还延缓了疾病进展。敏感性分析支持基础分析结果，即克拉屈滨片相对于ponesimod、ofatumumab和ocrelizumab具有成本效果；不确定性的主要来源与6个月CDP相关的大可信区间有关。
结论：本经济分析表明，克拉屈滨片是活动性RRMS患者的一种具有成本效果的治疗选择。
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种慢性自身免疫性中枢神经系统疾病，以炎症、脱髓鞘和进行性残疾为主要特征。复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS）是最常见的初始疾病类型，约占所有MS病例的85%。超过50%的RRMS患者在20年内会进入继发进展型多发性硬化（secondary-progressive multiple sclerosis, SPMS），出现不可逆的残疾累积，严重影响患者的日常活动与生活质量。疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）是RRMS的核心治疗手段，可减少复发、延缓残疾进展。英国国家健康与临床卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）推荐了多种DMT用于活动性RRMS，传统治疗多采用“升级策略”，即先使用低至中效DMT，若疾病活动仍明显再换用高疗效DMT；但近年证据提示，早期高强度治疗可能带来更好的长期结局。
克拉屈滨片（cladribine tablets）是首个短疗程口服高疗效DMT，其独特给药方案为第1年和第2年各进行一个2周的固定疗程，之后在第3年和第4年观察，无需持续用药。相比之下，其他高疗效DMT如ponesimod需每日口服，ofatumumab和ocrelizumab则需要定期注射或输注，治疗负担较高。2024年3月，英国药品和健康产品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA）将克拉屈滨片的适应症扩展至所有成人活动性复发型MS患者。然而，在这一更广泛的活动性RRMS人群中，克拉屈滨片相对于现有DMT是否具有成本效果尚缺乏评估。为此，研究人员从英国国家医疗服务体系（National Health Service, NHS）角度开展了本项经济分析，以填补该证据空白并支持卫生技术评估决策。
该研究的主要技术方法包括：基于Hettle et al.的Markov状态转换模型，构建了一个包含11个健康状态（10个扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）残疾状态加死亡）的队列模型，模拟50年终生时间范围；模型输入男自CLARITY试验安慰剂组（基线特征）、CLARITY Extension试验（疗效持续性分析）、不列颠哥伦比亚省多发性硬化登记处（British Columbia Multiple Sclerosis registry）的自然病史转换概率，以及英国风险分担方案和威尔士大学多发性硬化队列（University of Wales Multiple Sclerosis, UoWMS）等来源。治疗效应通过系统文献综述和贝叶斯网络荟萃分析（network meta-analysis, NMA）获取的6个月确诊残疾进展（6-month confirmed disability progression, CDP）风险比和年复发率（annualized relapse rate, ARR）进行建模；成本和质量调整生命年（quality-adjusted life year, QALY）按每年3.5%折现。随后进行了确定性、概率性和情景敏感性分析。
研究结果：
基础分析（Base case）：在成对比较中，克拉屈滨片相对于特立氟胺、ponesimod、diroximel fumarate、富马酸二甲酯、ofatumumab和ocrelizumab占优势，即成本更低且效果更好；相对于其余平台疗法（干扰素和醋酸格拉替雷），增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）低于每QALY 13,500英镑。在高疗效DMT中，克拉屈滨片的总折现终生成本最低（100,884英镑），总折现QALY最高（9.274），而ponesimod、ofatumumab和ocrelizumab的成本分别为115,494、151,488和153,574英镑，QALY分别为8.169、8.509和8.626。
确定性敏感性分析（Deterministic sensitivity analysis）：龙卷风图显示，模型结果对DMT对6个月CDP的影响最敏感，其次为成本和结局的折现率以及对照DMT的停药率。在几乎所有情景中，克拉屈滨片相对于ocrelizumab和ofatumumab的增量净健康效应均为正，表明在每QALY 30,000英镑阈值下具有成本效果；相对于ponesimod，仅在将克拉屈滨片6个月CDP风险比取95%可信区间上限的保守情景中出现负净健康效应，这主要归因于ponesimod较低的药物成本。
概率敏感性分析（Probabilistic sensitivity analysis）：基于1,000次蒙特卡洛模拟，克拉屈滨片在每QALY 20,000英镑阈值下具有成本效果的概率为98.3%，在30,000英镑阈值下为97.5%，而ponesimod、ofatumumab和ocrelizumab作为最优成本效果策略的概率仅为0%至2.8%。
情景分析（Scenario analyses）：在采用21状态结构、基于EDSS的复发率、固定效应NMA、替代死亡率、替代停药率、替代疗效消退假设、替代效用、替代复发负效用以及替代直接医疗费用等所有测试情景中，克拉屈滨片相对于三种高疗效DMT均保持优势，增量成本为负（成本节省），增量QALY为正。
讨论与结论：
研究人员指出，成本节省主要来源于克拉屈滨片固定疗程给药方案带来的较低终生药物购置成本，以及延缓EDSS进展所减少的后续护理成本；不确定性的主要来源是6个月CDP效应周围的大可信区间。克拉屈滨片还可能通过减少给药和监测频率降低治疗负担，从而有助于缓解因频繁就医、误工或照护需求带来的健康不平等，尤其对低收入、残疾或计划生育人群可能更为有利。该研究的优势包括采用NICE偏好的CDP终点、综合的敏感性分析框架，以及利用CLARITY和CLARITY Extension试验数据通过新型治疗切换分析支持4年疗效持续性的证据。局限性包括依赖NMA进行间接比较、假设DMT对死亡率无影响、口服药物的健康收益在QALY中可能未完全体现，以及对照DMT的保密折扣未知导致基于列表价格的计算可能偏离真实成本。
经济分析结果表明，克拉屈滨片是活动性RRMS人群的一种具有成本效果的治疗选择；敏感性分析支持其相对于其他高疗效DMT（ponesimod、ofatumumab和ocrelizumab）在活动性和高疾病活动性RRMS中具有成本效果。该模型结构与提交给NICE的模型一致。2025年4月，NICE推荐克拉屈滨片用于成人活动性复发型MS的治疗，如果患者患有活动性RRMS且将接受高疗效DMT。
