《Drug Design, Development and Therapy》：Treatment Outcomes of Patients with Early-Stage Breast Cancer Meeting NATALEE Eligibility Criteria. A Real-World Cohort Study
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目的：辅助性CDK4/6抑制剂已在高危早期激素受体（HR）阳性/HER2阴性乳腺癌中显示出显著的无病生存（DFS）获益。然而，描述符合当代入选标准的患者的真实世界结局数据仍然有限。本研究评估了被回顾性分类为符合辅助性ribociclib治疗条件的患者的治疗结局
目的：辅助性CDK4/6抑制剂已在高危早期激素受体（HR）阳性/HER2阴性乳腺癌中显示出显著的无病生存（DFS）获益。然而，描述符合当代入选标准的患者的真实世界结局数据仍然有限。本研究评估了被回顾性分类为符合辅助性ribociclib治疗条件的患者的治疗结局。
患者与方法：利用早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的临床数据开展了一项回顾性队列分析。采用基于NATALEE试验的标准判定辅助性ribociclib的合格性。研究报告了符合条件与不符合条件患者之间的治疗结局差异。
结果：在纳入的2730例患者中，1955例（71.6%）为高危并符合NATALEE入选标准，其中1679例（85.9%）为淋巴结阳性，602例（30.8%）为cT3-4肿瘤，686例（35.1%）为3级疾病；775例（28.4%）因低危特征而不符合条件。在整个队列中，符合CDK4/6i条件的患者的5年DFS率显著差于不符合条件的患者：78.4%对91.5%（HR=2.51；95% CI: 2.01–3.14；p<0.0001）。尽管中位OS未达到，但生存曲线在36个月时开始出现分离并逐渐增宽。多变量Cox回归分析确定低/中水平ER表达（<50%）、淋巴结阳性疾病、较大肿瘤（cT3-4）和3级组织学特征是总生存期较差的独立预测因素。低/中水平ER表达与显著更差的OS相关（HR 1.85，95% CI 1.27–2.70；p=0.001），而较低分级和较小肿瘤与较好的生存相关。
结论：该真实世界队列中相当大比例的患者本会符合辅助性CDK4/6抑制治疗的条件。这些患者与不符合条件的患者相比，生存结局更差。这些发现为目前被认为是辅助性ribociclib候选者的患者提供了真实世界的历史结局数据，并可作为评估采用辅助性ribociclib后治疗结局的基准。
关键词：早期乳腺癌；激素受体阳性；HER2阴性；CDK4/6抑制剂；ribociclib
论文解读
一、研究背景与问题
激素受体阳性（HR阳性）/HER2阴性早期乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，占全球新发乳腺癌的70%以上。内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）长期以来是辅助治疗的基础，显著降低了复发风险并改善了生存。然而，具有高危特征（如大肿瘤、淋巴结阳性、高组织学分级）的患者仍会出现疾病复发，甚至在内分泌治疗结束后仍存在复发风险。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）在转移性HR阳性乳腺癌中已显示出显著的生存获益，这推动了其在早期辅助治疗中的研究。NATALEE试验评估了ribociclib联合非甾体类芳香化酶抑制剂对比单用内分泌治疗在II-III期HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌中的疗效，结果显示侵袭性无病生存期（iDFS）显著改善（HR 0.75，p=0.0012），并已获得FDA和NICE等机构批准用于高危早期患者。然而，真实世界中辅助CDK4/6抑制剂的应用仍有限，受费用、获取不平等和临床惯性等因素制约。许多符合试验入选标准的患者仅接受内分泌治疗，未获得当代辅助策略的全部获益。因此，需要真实世界数据来描述符合NATALEE标准的患者在不接受CDK4/6抑制剂情况下的结局，以量化治疗缺失的临床影响。
二、研究开展的内容
研究人员在约旦King Hussein Cancer Center开展了一项回顾性队列分析，纳入2005年1月至2020年12月期间治疗的2730例早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者。研究人员根据NATALEE试验标准（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03701334）将患者回顾性分类为“符合”或“不符合”辅助性ribociclib治疗条件。主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）。通过Kaplan-Meier分析和多变量Cox比例风险模型，比较了符合条件但未接受CDK4/6抑制剂的患者与不符合条件且仅接受内分泌治疗的患者的生存结局，并识别了高危亚组。
三、主要关键技术方法
该研究为回顾性队列分析，数据来源于前瞻性维护的机构乳腺癌数据库。患者分类采用NATALEE试验入选标准（AJCC第8版分期，包括III期、IIB期或伴淋巴结阳性的IIA期，或具有高危特征的淋巴结阴性疾病）。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。样本来自约旦King Hussein Cancer Center 2005–2020年的单中心队列，共2730例患者。
四、研究结果
1. 患者人群特征：2730例患者中，1955例（71.6%）符合NATALEE标准，其中85.9%为淋巴结阳性，30.8%为cT3-4肿瘤，35.1%为3级疾病；775例（28.4%）因低危特征不符合条件。所有患者均接受治愈性手术，99.1%接受内分泌治疗，39.0%接受辅助化疗，38.2%接受新辅助化疗，无患者接受辅助CDK4/6抑制剂。
2. 无病生存期（DFS）：中位随访63个月，共记录455起DFS事件。符合条件患者的5年DFS率为78.4%，显著低于不符合条件患者的91.5%（HR=2.51；95% CI: 2.01–3.14；p<0.0001）。Kaplan-Meier曲线显示术后约12个月开始分离，并随时间逐渐扩大。
3. 总生存期（OS）：OS数据尚未成熟，共观察到239例死亡，两组中位OS均未达到。符合条件患者的5年OS率为87.9%，显著低于不符合条件患者的95.9%（HR=2.75；95% CI: 2.06–3.68；p<0.0001）。生存曲线在约36个月开始分离并逐渐增宽。
4. 亚组分析：在符合条件患者中，淋巴结阳性患者5年DFS为77.2%，显著低于淋巴结阴性患者的85.7%（HR=1.55；p=0.0032）。3级肿瘤患者5年DFS为73.7%，显著低于1–2级患者的81.3%（HR=1.38；p<0.0001）。年龄<40岁患者5年DFS为75.2%，与≥40岁患者的79.1%相比差异未达统计学显著性（p=0.0985）。
5. 多变量分析：在符合条件亚组中，低/中水平ER表达（<50%）、淋巴结阳性、大肿瘤（cT3-4）和高分级（3级）是OS较差的独立预测因素。低/中ER表达与显著更差的OS相关（HR 1.85；p=0.001），而低分级（HR 0.66；p<0.001）和小肿瘤（HR 0.66；p=0.001）与较好生存相关。
6. 复发模式：所有事件中56.0%为远处复发，最常见部位为骨（47%）、肝（24%）和肺（18%）。符合条件患者的远处转移率约为不符合条件患者的两倍（11.5% vs 5.9%，p<0.001）。符合条件患者的中位复发时间为29个月，显著短于不符合条件患者的45个月（p<0.001）。前3年内复发聚集在淋巴结阳性和高分级亚组中尤为明显。
五、讨论与结论总结
讨论部分指出，超过70%的真实世界患者符合NATALEE标准，但均未接受辅助性ribociclib。这些符合条件患者预后显著更差，与NATALEE和monarchE试验所确立的高危特征一致。尽管辅助CDK4/6抑制剂已有令人信服的试验数据，但临床采用仍受经济毒性、资源限制、临床惯性和长期OS数据未成熟等因素制约。该研究提供了无CDK4/6抑制剂治疗下符合当代标准患者的真实世界历史基准，有助于临床共享决策，并强调了精准风险分层的重要性。研究局限性包括回顾性设计、无同期ribociclib治疗对照组、OS数据不成熟等。
研究结论：在这项大型真实世界队列中，符合NATALEE标准的辅助性ribociclib治疗患者与不符合条件患者相比，经历了显著更差的DFS和逐渐显现的OS劣势。这些发现与临床试验中的风险分层相呼应，强调了在高危早期乳腺癌中实施CDK4/6抑制剂治疗的真实世界必要性。弥合证据与实践之间的差距对于改善该类患者的治疗结局至关重要。
