预防性低剂量艾司氯胺酮降低全身麻醉下输尿管镜手术术中阴茎勃起发生率：一项随机、双盲、安慰剂对照试验

《Drug Design, Development and Therapy》：Prophylactic Low-Dose Esketamine for Prevention of Intraoperative Penile Erection During Ureteroscopic Surgery Under General Anesthesia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

　　

目的 术中阴茎勃起（intraoperative penile erection, IPE）可中断输尿管镜手术并增加尿道损伤风险。现有处理策略多为反应性，常在勃起发生后实施补救干预，有效预防策略仍有限。研究人员评估了预防性艾司氯胺酮（esketamine）是否降低全身麻醉下输尿管镜手术中IPE的发生率。

患者与方法 这项单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验（中国临床试验注册中心，ChiCTR2500114505）纳入356例拟行择期输尿管镜手术的成年男性（美国麻醉医师协会（ASA）I–II级）。患者按1:1随机分配，于麻醉诱导前接受静脉艾司氯胺酮0.3 mg/kg或生理盐水；分配隐藏，患者、麻醉医师、外科医师和结局评估者均设盲。主要结局为IPE发生率（Porst分级（Porst grading）≥1），在九个预设术中时点（T0–T8）评估，并对分级≥2的勃起实施补救治疗。次要结局包括勃起严重程度、血流动力学变量、恢复特征和不良事件。

结果 艾司氯胺酮组IPE发生率为6.2%（11/178），生理盐水组为21.9%（39/178）（RR 0.282，95% CI 0.149–0.533；ARR 15.7%；NNT 6.4；P < 0.001）。在消毒、输尿管镜置入及手术开始后10 min，艾司氯胺酮组Porst分级较低，且需要补救治疗的临床显著勃起（Porst分级≥2）患者较少（4.5% vs 21.3%；P < 0.001）。艾司氯胺酮组术中平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）较高（校正后平均差3.49 mmHg），心率（heart rate, HR）较高，但无临床显著血流动力学紊乱。恢复和不良事件在两组间无显著差异，未发生幻觉；艾司氯胺酮组术后导管相关膀胱不适（catheter-related bladder discomfort, CRBD）较轻（P < 0.001）。

结论 预防性低剂量艾司氯胺酮与术中阴茎勃起发生率和严重程度降低相关，无术后恢复受损证据。这些发现提示预防性艾司氯胺酮可能是预防该围术期并发症的有用策略，需要在更大多中心试验中确认。

研究背景：经尿道输尿管镜手术（ureteroscopic surgery, URS）是上尿路疾病常用内镜手术。术中阴茎勃起（intraoperative penile erection, IPE）是经尿道泌尿外科手术的已知并发症，文献报道发生率0.1%–3.5%，多来自仅记录严重到影响手术勃起的回顾性研究，轻度勃起真实发生率不确定。IPE可影响术野可见度、增加医源性尿道损伤及术后尿道破裂、勃起功能障碍等风险，严重时手术延迟或放弃。尿道器械操作、会阴消毒铺巾和持续冲洗构成强烈反射性触发。现有处理多为勃起发生后补救：拟交感药物疗效不可预测且可致血流动力学不稳，加深麻醉可致过深和循环抑制，抗胆碱药证据不足，阴茎背神经阻滞有出血和血肿风险。因此需要安全有效的预防策略。艾司氯胺酮（esketamine）为氯胺酮S-对映体，具N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体拮抗、拟交感、镇痛和镇静作用；NMDA受体存在于男性下尿路和腰骶脊髓，尿道器械刺激可能经脊髓反射弧诱发勃起，艾司氯胺酮还可能通过抑制去甲肾上腺素再摄取增强α₁-肾上腺素能信号，促进海绵体平滑肌收缩和疲软。研究人员因此开展随机、双盲、安慰剂对照试验，评估麻醉诱导前艾司氯胺酮0.3 mg/kg是否降低成人男性ASA I–II级输尿管镜手术中IPE（Porst分级（Porst grading，0级无勃起、1级轻度肿胀、2级不完全勃起、3级完全勃起）≥1）发生率，并观察勃起严重程度和围术期安全性。除内部试点研究外，这是首个前瞻性随机试验评估预防性艾司氯胺酮预防IPE。

关键技术方法：单中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入356例ASA I–II级、18–69岁择期全麻输尿管镜手术成年男性，来源为中国中部战区总医院；1:1随机接受麻醉诱导前静脉艾司氯胺酮0.3 mg/kg或等量生理盐水，分配隐藏，患者、麻醉医师、外科医师和结局评估者设盲；主要结局为九个预设时点Porst分级≥1的IPE，Porst分级≥2触发补救；次要结局包括勃起严重程度、血流动力学、恢复特征、不良事件及术后2 h CRBD；样本量基于试点研究并以PASS 15.0计算。

研究结果：
基线特征：筛查366例，10例拒绝，356例随机并纳入分析，每组178例；无方案偏离、退出或随机后排除，提示随机样本按计划完成。
术中阴茎勃起发生率和严重程度：通过九时点前瞻性Porst分级评估发现，艾司氯胺酮组IPE总发生率低于对照组（6.2% vs 21.9%；RR 0.282，95% CI 0.149–0.533；ARR 15.7%；NNT 6.4；P < 0.001），绝对风险降低15.7%，需治疗人数6.4。消毒、输尿管镜置入和手术开始后10 min，艾司氯胺酮组Porst分级较低（P < 0.01）。需补救的临床显著IPE（Porst分级≥2）较少（4.5% vs 21.3%；RR 0.211，95% CI 0.101–0.440；P < 0.001）。调整年龄、BMI和手术类型后结果一致（校正OR 0.231，95% CI 0.112–0.475；P < 0.001），以Porst分级≥2作敏感性分析亦一致（校正OR 0.165，95% CI 0.073–0.372；P < 0.001）。多数病例对麻黄碱有反应，对照组3例随后需阴茎背神经阻滞，3例手术中断，无手术取消。
血流动力学变量：通过重复测量一般线性模型（校正基线MAP）发现，艾司氯胺酮组术中MAP较高（校正平均差3.49 mmHg，95% CI 2.11–4.87；F=24.660，P < 0.001），组×时间交互显著（F=6.949，P < 0.001），差异从麻醉诱导后至手术结束显著，喉罩（laryngeal mask airway, LMA）移除和出手术室时不显著；HR总体较高（F=6.955，P=0.009），无显著组×时间交互（F=0.711，P=0.682）；变化幅度小，无临床意义。
恢复特征与不良事件：通过术后观察和结构化询问发现，两组苏醒、LMA移除和出手术室时间相似（P > 0.05）；术后延迟苏醒发生率5.1%（9/178） vs 7.9%（14/178）（P=0.281）；术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting, PONV）、嗜睡、头晕、头痛、噩梦和精神症状无显著差异，未观察到幻觉；术后2 h CRBD分级较低（Mann–Whitney U=12,315.000，Z=?4.344，P < 0.001；效应量r=0.23）。

讨论部分总结：本试验显示麻醉诱导前单次艾司氯胺酮0.3 mg/kg与输尿管镜手术中IPE发生率较低相关。Yao et al曾提示艾司氯胺酮可用于IPE发生后补救，本研究提示诱导前预防性给药可降低发生率；除发生率外，消毒、置镜及手术开始后10 min勃起严重程度亦降低，需补救者较少。对照组21.9%高于文献0.1%–3.5%，原因在于九时点前瞻性分级、较低补救阈值及区分轻度肿胀与临床显著勃起，可发现回顾性记录遗漏的勃起；该发生率与试验前试点23.3%一致。机制方面，全麻降低交感张力、利于副交感活动，尿道器械和会阴准备可激活骶副交感反射；艾司氯胺酮的NMDA受体拮抗和拟交感作用（抑制去甲肾上腺素再摄取、增强α₁-肾上腺素能信号）可能解释IPE减少，血流动力学表现亦符合其拟交感成分。He et al和Li et al报告亚麻醉剂量艾司氯胺酮不影响术后恢复，本研究结果一致。不良事件少见且组间无显著差异，但试验未针对少见不良事件把握度，不能解释为安全性等效；PONV低可能与低风险人群、全凭静脉麻醉（total intravenous anesthesia, TIVA）和昂丹司琼预防有关。术后2 h CRBD较轻与既往氯胺酮相关报道及NMDA机制一致。局限包括单中心、仅ASA I–II级18–69岁男性、标准化TIVA方案，外推需多中心确认；仅评估0.3 mg/kg单一剂量；未评估勃起功能或尿道损伤等长期结局；Porst分级含主观成分，但以Porst分级≥2作敏感性分析结果一致。研究结论翻译：在这项单中心随机试验中，麻醉诱导前预防性给予艾司氯胺酮0.3 mg/kg与输尿管镜手术中IPE发生率较低（6.2% vs 21.9%；ARR 15.7%）及较少补救干预相关，无恢复延迟证据或短期记录不良事件明确增加；以临床显著勃起阈值作敏感性分析时治疗效应一致。这些在ASA I–II级成人标准化麻醉方案下获得的结果支持在更大多中心试验中进一步评估预防性艾司氯胺酮，并延长随访，包括剂量–反应评估及扩展至其他经尿道手术，以确立其临床作用。