致编辑
我们衷心感谢姚博士及其同事对我们近期发表的题为"全膝关节置换术后骶旁坐骨面阻滞中持续输注布比卡因与脂质体布比卡因的镇痛效果：一项开放标签、随机、对照的非劣效性研究"的随机临床试验所提出的深思熟虑的意见和建设性讨论。引用1,引用2
我们已认真考虑这些宝贵的意见，并在下文提供我们的回复。
意见1：请进一步说明10例未完成方案的患者的数据是如何纳入意向性治疗（ITT）分析的。
回复：我们感谢姚博士及其同事提出了意向性治疗（ITT）分析中结局完整性与数据处理的问题。
在100例随机化的参与者中，有10例因干预中断或偏离方案而被排除在按方案（PP）分析之外。这些患者接受了根据其临床需求个体化的补救镇痛治疗，包括额外使用非甾体抗炎药或继续阿片类药物镇痛，视临床情况而定。
重要的是，全部100例随机化的参与者均接受了随访，并完成了所有七个时点——包括返回麻醉恢复室（PACU）后以及全膝关节置换术（TKA）后12、24、36、48、60和72小时——预先设定的疼痛评估。因此，ITT分析按照最初的随机分组进行，无论是否中断干预或偏离方案。PP分析则排除了这10例参与者。因此，ITT与PP分析提供了互补的视角：ITT分析评估了治疗分组的效果，而PP分析则评估了在充分遵循研究方案的参与者中的治疗效果。两种分析人群在非劣效性结论上的一致性，为主结论的稳健性提供了支持。
意见2：是否对次要结局进行了多重比较校正。
回复：我们感谢姚博士及其同事提出这一重要意见。正如原稿所述，我们未预先设定针对次要结局的正式多重性校正。
如本研究所述，我们对疼痛评分应用了Bonferroni校正。引用3为进一步评估次要发现的稳健性，我们采用相同的Bonferroni方法进行事后敏感性分析，以校正多重性，并将次要结局分为三个基于临床定义的检验族：(1)术后三个时段（0–24、24–48和48–72小时）的补救阿片类药物用量；(2)三项康复参数（关节活动度、2分钟步行距离和WOMAC评分）；(3)所有术后不良事件。其余次要结局未纳入进一步的事后检验。
在阿片类药物用量检验族中，在最保守的Bonferroni校正下，24–48小时和48–72小时的差异仍具有统计学意义（P<0.05），而0–24小时的差异则不显著（P=0.063）。累计0–72小时的数值是预先设定的总体汇总指标，未计为额外的独立检验。在康复检验族中，三项参数在Bonferroni校正后仍均具有统计学意义（P<0.05）。相比之下，在不良事件检验族中，所有结局在Bonferroni校正后均不再具有统计学意义；具体而言，恶心、失眠和穿刺部位出血未通过校正（P>0.05）。
总之，经Bonferroni校正的敏感性分析并未改变我们研究的总体结论。预先设定的共同主要结局的非劣效性分析是在交叉—联合检验（intersection–union testing）框架下进行的，因此不受次要终点多重性的影响，而更为有力的次要发现——尤其是康复参数——在校正后仍保持显著。我们同意姚博士及其同事的观点，即包括恶心、失眠和穿刺部位出血在内的不良事件结果应被视为探索性、假设生成的发现，需在未来研究中加以证实，而不应被赋予与主要非劣效性结果同等的证据权重。在未来的试验中，我们将在方案和统计分析计划中预先设定明确的结局层级以及合适的多重性控制策略，明确区分确证性终点与探索性终点，并开展更大样本量、具备充分统计效能的多中心研究以验证这些发现。
意见3：康复指标的基线状况与评估时间将有助于读者更准确地评估研究结果。
回复：我们感谢姚博士及其同事关于基线校正与康复评估时机的宝贵意见。
针对WOMAC结局，我们使用SPSS软件（25.0版）进一步进行了协方差分析（ANCOVA），以术后第2周WOMAC评分为因变量，组别为组间因素，术前WOMAC评分为协变量。引用4方差齐性假设成立（P=0.230）。组别与术前WOMAC评分之间的交互作用无统计学意义（P=0.403），支持回归斜率齐性的假设。在校正术前WOMAC评分后，术后WOMAC评分的组间差异仍具有统计学意义（P=0.002）。
关于2分钟步行试验，我们有意选择在医院出院时而非固定的术后时间点评估步行能力。引用5这一决定旨在最大限度地减少残余阻滞效应的影响，并确保评估在临床上具有相关意义的镇痛阻滞作用消退之后进行，同时保障患者安全。我们承认，各参与者的出院时间存在差异，这可能会影响评估前所接受的康复量。为解决这一问题，我们进行了协方差分析，以术后2分钟步行距离为因变量，组别为组间因素，住院时长（LOS）为协变量。方差齐性假设成立（P=0.273），且组别与LOS之间的交互作用无统计学意义（P=0.896），支持回归斜率齐性的假设。在校正住院时长后，组别效应仍具有统计学意义（P<0.001）。
我们未获得关节活动度（ROM）和2分钟步行距离的术前测量值，因此无法对这些功能结局进行基线校正。未来研究应在术前采集这两项测量值，以便能够进行基线校正后的分析，如协方差分析或相对基线变化的比较。
结论
我们衷心感谢姚博士及其同事的细致审阅与建设性意见。他们深思熟虑的观察促使我们重新审视意向性治疗人群的处理方式、多重性背景下次要结局的解读，以及康复评估的基线特征与评估时机。本文所呈现的补充分析与澄清进一步巩固了我们主要发现的稳健性，同时恰当地界定了不良事件的探索性本质。我们希望此次交流能够增强我们报告的可透明度与科学严谨性，并帮助临床医生选择最适合每位患者的镇痛策略。
声明
作者声明在本次通信中不存在利益冲突。
