《Antibiotics》：Antifungal Drugs Discovered Through Synthetic Chemistry and Introduced for Human Use from 1895 to September 2026
真菌病范围从常见浅表感染至危及生命的侵袭性真菌病（invasive mycoses），但其治疗选择仍受宿主毒性、药物相互作用、药代动力学（PK）局限和抗真菌耐药所限制。本综述对约1895年至2026年9月期间引入或获批用于人类的70种合成抗真菌治疗实体（包括混合物和固定剂量复方（FDCs））进行历史与化学评述。这些实体归入19个结构类别，包括羟基喹啉类、二脒类、唑类、硫代氨基甲酸酯类、羟基吡啶酮类、苄胺类、吗啉类和氧硼杂环戊烯类（oxaboroles）。唑类为最大类别，包含31种药物、四个亚类：1种苯并咪唑、20种咪唑类、9种三唑类和1种四唑类。对每个实体，研究人员总结其首次有记录的引入或批准、临床适应证、给药途径、使用状态、作用模式（MoA）、耐药机制及相关药物化学背景。早期合成抗真菌药主要为用于皮肤或黏膜感染的局部消毒剂。随后的发展产生了适用于系统性和侵袭性真菌病的口服和静脉内（IV）药物。自1970年以来，唑类占主导地位，在43种首次引入或获批用于人类的合成实体中占30种。广谱活性以及口服制剂和部分药物静脉内（IV）制剂的可用性改变了抗真菌治疗；然而，唑类的广泛使用也使治疗集中于抑制真菌麦角甾醇生物合成。许多早期药物被归类为已停用，而唑类和选定的机制不同类别仍在临床上重要。本综述强调合成药物化学对抗真菌治疗的持久贡献，以及持续需要更安全的药物，其具有新的化学骨架和真菌靶点、在感染部位可靠暴露并降低耐药易感性。
1. Introduction
真菌病从常见浅表感染至危及生命的侵袭性真菌病；真菌为真核生物，与宿主共享基本细胞过程，选择性靶点有限。全球约650万人发生严重真菌病，约380万相关死亡，其中约250万直接归因于真菌病。早期治疗以局部消毒剂、无机盐和重定位药物为主；苯甲酸自约1872年用作消毒剂，Whitfield软膏自约1910年用于足癣，1903年碘化钾用于播散性皮下孢子丝菌病。1920s—1950s出现龙胆紫、间苯二酚、二脒、甘油、苯并噻唑和六氢嘧啶等；多烯类（nystatin 1954、amphotericin B 1958）提供首个广谱系统选择；苯并咪唑类chlormidazole启发了唑类发展；21世纪唯一新合成类别为2014年氧硼杂环戊烯类（oxaboroles）。
2. Synthetic Antifungals
本综述纳入70种合成抗真菌治疗实体，归入19个药物类别或化合物组，概括其作用模式（MoA）和生物过程；实体包括混合物和固定剂量复方（FDCs）。
Scope, Definitions and Data Conventions
检索覆盖原始研究、综述、临床试验注册、药品参考、监管与公共卫生文件及产业记录；纳入标准为有文献证据支持其至2026年9月已引入或获批用于人类抗真菌治疗；仅体外/临床前活性或未治疗引入者排除；实体按治疗实体计数，盐型、剂型、给药途径、商品名和复方中相同活性成分不重复计数；“introduced”指有记录进入人类治疗使用，“approved”仅用于可识别正式监管授权；使用状态分为current（C）、limited（L）、discontinued（D），不等于正式撤市。
3. Hydroxyquinolines
Chinosol约1895年作为含50% 8-羟基喹啉的消毒粉引入；chiniofon、iodochlorhydroxyquin（clioquinol）、diiodohydroxyquin、halquinol相关chloroxine/cloxyquin、chlorquinaldol、broxyquinoline和chloroxine洗发剂等先后用于皮肤、黏膜或肠道感染。作用模式（MoA）未统一，涉及金属离子（Zn
2+、Cu
2+）螯合、细胞壁/膜过程、离子稳态和丝状化抑制；未确认临床耐药机制，实验演化中CAP1突变及MDR1、CDR1变化与易感性阈值轻度升高相关。
4. Gentian Violet
龙胆紫原为4种N-甲基副玫瑰苯胺同系物混合物，现标准化为以结晶紫（crystal violet）为主。其由染料转为药物，1890年报道抗菌/抗真菌活性，1920年代起更广泛用于口腔鹅口疮和皮肤念珠菌病；1990年代起在资源有限地区作为HIV相关口咽念珠菌病低成本治疗。抗真菌机制（MoA）未明，具杀真菌作用且不依赖质膜透化，亚致死浓度可抑制黏附与芽管形成；无临床耐药机制报道，对部分氟康唑耐药Candida仍有体外活性。
5. Resorcinol and Resorcinol–Acridine Combination
4-己基间苯二酚（4-hexylresorcinol）1925年以Caprokol上市；Acrisorcin为4-己基间苯二酚与aminacrine的固定复方，1964年获FDA批准局部治疗花斑癣。作用模式（MoA）未完全阐明，前者可能多模式作用于膜和大分子，后者吖啶类DNA嵌入是合理解释；无临床耐药报道。
6. Diamidines
二脒类源于抗锥虫研究；pentamidine于1940年代用于非洲锥虫病，propamidine 1943年局部抗菌，stilbamidine 1953年治疗北美芽生菌病，hydroxystilbamidine 1954年因毒性较低替代，dibrompropamidine 1956年局部使用；pentamidine于1958/1963年起用于肺孢子菌肺炎（PJP），在TMP-SMX应用前为主要疗法。抗PJP机制（MoA）未完全明确，涉及核酸结合；锥虫耐药机制不直接等同于真菌，1953年一例芽生菌病复发分离株体外敏感性下降。
7. Glycerols
chlorphenesin 1947年以Mycin用于足癣；triacetin 1957年以Enzactin/Fungacetin作为局部抗真菌药上市。chlorphenesin抗真菌机制（MoA）无研究；triacetin活性归因于酯酶水解释放乙酸，属局部酸释放而非明确分子靶点；无临床耐药报道。
8. Benzothiazoles
dimazole 1951年以Asterol局部用于皮肤病，但因严重神经精神反应（尤其婴儿）使用短暂；halethazole 1958年以Episol在英国用于皮肤真菌感染，1960年代后期随新局部药普及而下降。作用模式（MoA）和临床耐药均无报道。
9. Hexahydropyrimidine
hexetidine 1946年报道，1956年以Sterisil阴道凝胶用于细菌、Trichomonas vaginalis和Candida；现仍见于含漱液和咽喉制剂。抗真菌靶点未确立，亚治疗浓度可降低Candida分泌型磷脂酶和蛋白酶；无临床耐药报道。
10. Azoles
唑类为最大类别，共31种：1种苯并咪唑、20种咪唑类、9种三唑类和1种四唑类。
10.1. Benzimidazole Azole Subclass
chlormidazole约1959年以5%局部霜/酊剂上市，通常被视为首个专门作为抗真菌药开发并上市的唑类衍生物；后续在波兰有复方外用制剂，但已不可得。
10.2. Imidazole Azole Subclass
咪唑类包括clotrimazole、miconazole、econazole、isoconazole、climbazole、ketoconazole（口服因肝毒性受限）、tioconazole、bifonazole、oxiconazole、sulconazole、butoconazole、croconazole、fenticonazole、omoconazole、sertaconazole、neticonazole、lanoconazole、flutrimazole、eberconazole和luliconazole，主要用于皮肤、黏膜和阴道念珠菌病/皮肤癣菌病。
10.3. Triazole Azole Subclass
三唑类包括terconazole、itraconazole、fluconazole、voriconazole、fosfluconazole、posaconazole、efinaconazole、isavuconazonium和fosravuconazole，扩展至系统性和侵袭性真菌病及甲真菌病。
10.4. Tetrazole Azole Subclass
oteseconazole为手性四唑，优化为高选择性抑制真菌羊毛甾醇14α-脱甲基酶（CYP51）并降低人CYP抑制；2022年美国批准用于非育龄女性复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC），2023年中国批准用于重度外阴阴道念珠菌病（VVC）。
Azole MoA
唑类抑制真菌甾醇14α-脱甲基酶（CYP51/Erg11），阻断羊毛甾醇C-14甲基氧化去除，导致麦角甾醇耗竭和14α-甲基化甾醇中间体积累；下游Erg3代谢可生成生长抑制性甾醇。对Candida多为抑真菌，其他真菌的杀真菌活性随药物、暴露和条件而异。
Azole resistance
耐药多重：靶点亲和力改变或表达增加（ERG11/CYP51）、ABC和主要易化超家族外排增加、ERG3功能丧失；A. fumigatus三唑耐药常与cyp51A编码突变和/或启动子串联重复TR34/L98H、TR46/Y121F/T289A相关，并与农业唑类环境选择有关。
11. Hydantoin
chlordantoin与苯扎氯铵复方1960年以Sporostacin在美国上市，用于阴道念珠菌病，后因唑类更优而逐渐被替代；靶点未明，对酵母广谱，对部分丝状真菌作用有限；无临床耐药研究。
12. Thiocarbanilide
loflucarban 1958年报道，对皮肤癣菌较具选择性，1%局部制剂治疗皮肤癣和花斑癣；以Fluonilid约1962年在比利时注册商标并用于多国；作用模式（MoA）和耐药无研究。
13. Thiadiazine
sulbentine约1963年以Afungin和Fungiplex上市，用于皮肤癣；其活性归因于分解产生苄基异硫氰酸酯（benzyl isothiocyanate），后者具抗皮肤癣菌活性；具体真菌分子靶点未明，无耐药研究。
14. Nitrofuran
nifuratel 1965年以Macmiror在意大利上市，对Trichomonas vaginalis、细菌和Candida有广谱活性，并有与nystatin的固定复方；抗真菌作用模式（MoA）研究有限，近期研究提示可破坏质子动力势；临床耐药报道有限，Candida耐药机制未明。
15. Thiocarbamates
tolnaftate 1965年以Tinactin在美国上市；tolindate约1973年上市、1993年在美国撤除；tolciclate 1978年在意大利上市；liranaftate 2000年在日本上市。作用模式（MoA）为抑制角鲨烯环氧酶（squalene epoxidase），致角鲨烯积累；与特比萘芬（terbinafine）耐药临床分离株存在交叉耐药。
16. Halogenated Phenolic Ether
haloprogin 1972年以Halotex在美国上市，局部治疗皮肤癣菌和Candida感染，后因新药替代而不可得；作用模式（MoA）包括抑制氧摄取、致细胞内钾丢失，提示呼吸受损和膜完整性破坏；无临床耐药报道。
17. Hydroxypyridones
ciclopirox 1973年报道，1982年美国批准局部治疗皮肤癣菌病、花斑癣和皮肤念珠菌病，8%甲涂剂用于甲真菌病；piroctone 1979年起用于去屑/头皮护理。作用模式（MoA）涉及螯合多价金属（Fe、Al），铁限制与抗真菌活性相关；数十年使用中耐药少，实验长期暴露未产生耐药或耐受。
18. Benzylamines and Allylamine
naftifine 1984年上市，terbinafine 1991年上市，butenafine 1992年上市；用于皮肤癣菌病、甲真菌病和部分酵母感染。作用模式（MoA）为抑制角鲨烯环氧酶（Erg1），与硫代氨基甲酸酯类共享；terbinafine耐药在Trichophyton spp.主要由角鲨烯环氧酶基因点突变（Leu393Phe、Leu393Ser、Phe397Leu）所致，可伴过表达/扩增，并见外排、生物膜和热休克蛋白等贡献。
19. Morpholine
amorolfine 1991年在英国批准，为唯一人用吗啉类，主要用于甲真菌病（5%甲涂剂）和浅表皮肤真菌病。作用模式（MoA）为抑制Δ
14-还原酶（Erg24）和Δ
7,8-异构酶（Erg2），耗竭麦角甾醇并积累异常甾醇；临床耐药少，实验亚抑制浓度暴露可降低T. rubrum敏感性并交叉耐terbinafine。
20. Quinazoline
PJP病原Pneumocystis jirovecii为子囊菌，膜中主要利用宿主胆固醇而非麦角甾醇，故对唑类和多烯类固有耐药；trimetrexate为脂溶性非经典抗叶酸药，1993年美国批准静脉（IV）治疗中重度PJP，需联用亚叶酸（leucovorin）保护宿主，2007年停产。作用模式（MoA）为抑制Pneumocystis二氢叶酸还原酶（DHFR）；无临床耐药报道。
21. Oxaborole
tavaborole 2014年美国批准为5%局部溶液（Kerydin）治疗趾甲甲真菌病，未在美国以外销售。作用模式（MoA）为抑制真菌亮氨酰-tRNA合成酶（leucyl-tRNA synthetase），其硼原子与tRNA
Leu末端腺苷2′-和3′-氧形成稳定加合物，将tRNA锁定于编辑位点；无临床耐药报道，实验可选出敏感性下降突变。
22. Data Analysis
自chinosol约1895年以来，共70种合成抗真菌药/混合物/固定剂量复方引入或获批；1970年后唑类占30/43（69.8%），1980—1989年14种中12种为唑类；早期药物多已停用，1980年后多数仍当前使用；给药途径从局部为主转向口服和静脉（IV）增加；首次引入/批准集中于欧洲与英国、美国，日本8种；与天然产物（NP）启发药物合并共100种，1970年前NP启发20/47，1970年后合成43/53；引入峰值在1950—1959和1980—1989各16种。
23. Conclusions
合成抗真菌药对真菌病管理不可或缺，从早期局部消毒剂发展至口服和静脉（IV）系统治疗。唑类是最主要成就，提供广谱、口服及部分静脉（IV）选择，但使治疗集中于麦角甾醇生物合成抑制，并暴露耐药、药物相互作用、暴露变异、毒性和难治霉菌覆盖不足等局限；硫代氨基甲酸酯类、苄胺/烯丙胺类、羟基吡啶酮类、吗啉类和氧硼杂环戊烯类体现机制多样性。2000年后多数新合成实体扩展既有类别而非开辟全新靶点空间，tavaborole为例外；未来需优先新化学骨架和真菌靶点、低耐药倾向、感染部位可靠暴露和更好安全性，合成与NP启发策略互补。
