《Drug Design, Development and Therapy》：The Role and Mechanism of SGLT2 Inhibitors in Chronic Kidney Disease
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是指由多种因素引起的肾脏结构或功能异常持续≥3个月，或肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）下降至<60 mL/min/1.73m2的状态。SGLT2抑制剂（SGLT2 inhibitors, SGLT2i）是一类口服降糖药物，包括达格列净、恩格列净和卡格列净，其核心药理作用以非胰岛素依赖的血糖调节为中心，同时兼具心脏保护、肾脏保护、减重和降压等多重获益。SGLT2i通过高度选择性结合肾近端小管S1段的SGLT2转运体，阻断滤过葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，从而降低外周血糖浓度。多项大型临床试验（包括EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY）证实，该类药物可显著降低心血管死亡和心力衰竭住院风险，且这些获益无法仅用降糖效应解释；该证据已扩展至无糖尿病的射血分数降低或保留的心力衰竭患者，以及伴或不伴糖尿病的CKD患者。因此，SGLT2i已从单纯的降糖药物演变为心肾保护药物。CKD并非单一疾病，涵盖糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）、IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）、膜性肾病（membranous nephropathy, MN）、狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）和高血压肾病（hypertensive nephropathy, HN）等多种病因，其病理生理机制、进展速度、eGFR、蛋白尿水平和自然病程差异显著，SGLT2i在不同病因中的获益机制也可能不同。本综述从CKD各病因亚型角度出发，聚焦并总结SGLT2i在CKD中的作用及其分子机制。本综述为叙述性综述，检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库中自建库至2026年8月的文献，并补充了相关指南、专家共识和关键综述的参考文献。检索词包括"sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor"、"SGLT2 inhibitor"、"dapagliflozin"、"empagliflozin"、"canagliflozin"、"chronic kidney disease"、"diabetic kidney disease"、"IgA nephropathy"、"membranous nephropathy"、"lupus nephritis"、"hypertensive nephropathy"和"renoprotection"。综述优先纳入与SGLT2i肾脏疗效、安全性和分子机制相关的随机对照试验、临床研究、机制研究和权威指南。研究人员根据主题相关性、研究质量和代表性对文献进行筛选和综合，并按照慢性肾脏病亚型（糖尿病肾病、IgA肾病、膜性肾病、狼疮性肾炎和高血压肾病）及机制主题组织撰写。
论文主体内容总结
SGLT2i在CKD中的临床作用
糖尿病肾病
糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病（diabetes mellitus, DM）最常见且最严重的微血管并发症之一，也是中国CKD的主要病因。SGLT2i为2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）合并DKD患者提供全面的心血管和肾脏获益：在心血管结局方面降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）风险；在肾脏结局方面降低肾功能恶化和进展至终末期肾病（end-stage kidney disease, ESKD）的风险。索格列净可显著降低预设肾功能恶化的风险以及心血管和肾脏死亡风险，且该获益在不同eGFR和血糖控制水平亚组中保持一致。
SGLT2i可改善肾脏血流动力学。部分糖尿病患者存在肾小球高滤过，这是DKD发生和进展的关键病理生理机制。达格列净治疗可降低GFR、滤过分数（filtration fraction, FF）和肾血管阻力（renal vascular resistance, RVR），而肾血浆流量（renal plasma flow, RPF）保持不变，提示SGLT2i主要通过扩张出球小动脉降低肾小球内压力，从而减轻高滤过诱导的损伤。此外，SGLT2i还可改善肾脏缺氧和代谢状态：恩格列净治疗24周后，早期DKD患者血清中缺氧诱导的血管生成因子——血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和血管生成素样蛋白2（angiopoietin-like protein 2, ANGPTL2）水平显著下降；达格列净治疗后血浆游离脂肪酸和β-羟基丁酸水平显著升高，且升高程度与GFR下降幅度显著相关，提示SGLT2i通过促进酮体生成减少肾脏耗氧量。
IgA肾病
IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是以免疫球蛋白A（immunoglobulin A, IgA）免疫复合物异常沉积于肾小球系膜区为特征的原发性肾小球肾炎，目前是全球最常见的原发性肾小球疾病。达格列净已被证实可降低IgAN患者的肾脏不良事件和ESKD发生风险，降低尿白蛋白肌酐比（urine albumin-to-creatinine ratio, UACR），并显著减缓eGFR的年下降速率。DAPA-CKD试验的亚组分析（纳入270例IgAN患者）显示，达格列净虽在治疗早期引起eGFR急性下降，但进入慢性期后eGFR下降速率较安慰剂组明显减缓，提示该药具有长期肾脏保护效应。另一项纳入105例IgAN患者的研究表明，即使在糖皮质激素或免疫抑制剂联合RAAS抑制剂治疗后仍存在持续蛋白尿（>0.5 g/天）的高危患者中，加用达格列净可进一步降低蛋白尿并提高血清白蛋白水平。此外，非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮与SGLT2i机制互补，联合使用可在不增加肾脏风险的情况下更快、更显著地降低IgAN患者的蛋白尿。
膜性肾病
膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是一种自身免疫性肾小球疾病，其核心病理生理机制为针对足细胞表面抗原的自身抗体与循环中的抗原结合，形成肾内免疫复合物沉积于肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）上皮侧，随后补体系统激活驱动膜攻击复合物组装，导致足细胞损伤、滤过屏障完整性受损，临床表现为蛋白尿。达格列净在MN患者中的证据来自DAPA-CKD试验的预设亚组分析：接受达格列净的受试者在治疗开始后前2周内eGFR出现更明显的短暂下降，但此后长期年eGFR丢失率较安慰剂组显著减缓，同时达格列净组在降低蛋白尿方面表现出更强效应。恩格列净也被证实可显著降低尿蛋白排泄、降低蛋白尿恶化风险，且eGFR下降较安慰剂组更温和。目前MN领域缺乏以肾脏硬终点为主要结局的大规模、多中心、随机对照试验，现有治疗决策很大程度上依赖亚组分析和事后分析等间接证据。
狼疮性肾炎
狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）最常见且最严重的器官并发症之一，本质上是SLE触发的免疫复合物性肾小球肾炎。目前支持SGLT2i用于SLE和LN的人类研究证据多来自观察性研究，缺乏大规模随机对照试验。一项纳入SLE合并T2D患者的队列分析显示，接受SGLT2i的受试者发生LN的风险显著降低，透析和肾移植风险也显著降低。另一项研究比较了SGLT2i与二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, DPP-4i）的疗效，结果显示SGLT2i组急性肾损伤、CKD和ESKD风险降低，但两组新发LN风险差异无统计学意义。一项回顾性研究显示，无论是否合并糖尿病，服用SGLT2i的SLE患者eGFR水平更高，eGFR快速下降风险显著降低。在已确诊LN且持续蛋白尿的患者中，启动SGLT2i治疗后蛋白尿水平降低，eGFR年下降速率显著减缓，同时改善肾性贫血且不影响SLE疾病活动度。动物实验方面，在MRL/lpr小鼠中预防性长期口服恩格列净可降低抗dsDNA抗体、总IgG、血清肌酐和尿蛋白水平；但在活动性LN症状出现后短期给药仅诱导尿糖和饮水量增加，未能改善白蛋白尿、血清肌酐和GFR，也未减少肾小球IgG沉积和肾间质纤维化。这表明SGLT2i无法替代糖皮质激素或免疫抑制剂在LN急性活动期诱导缓解，但可在慢性LN维持期作为辅助治疗以保护残余肾功能。
高血压肾病
高血压肾病（hypertensive nephropathy, HN）是由长期血压控制不佳引起的继发性肾脏疾病，导致肾内小动脉和毛细血管病变、动脉管腔狭窄、肾实质继发性缺血损伤，最终发展为肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化。SGLT2i具有持续而广泛的降压效应：可降低T2D合并CKD患者的收缩压，该效应不随时间减弱，且不受基线收缩压水平、合并降压药物种类和数量或是否存在难治性高血压的影响，同时不引起反射性心率增加。达格列净治疗虽未显著改变患者24小时尿钠排泄，但仍可持续降低24小时动态收缩压，表明SGLT2i的降压效应并非主要依赖排钠利尿。恩格列净可降低糖尿病合并未控制夜间高血压患者的夜间收缩压，同时改善日间、24小时动态血压和家庭晨间血压。在肾脏保护方面，达格列净和卡格列净均可降低CKD患者肾功能恶化的风险，且该肾脏保护效应在不同血压亚组中保持一致；恩格列净可减缓CKD患者慢性eGFR下降速率，基线UACR<30 mg/g的患者慢性eGFR斜率改善更为显著。实验结果显示血压降低对肾功能改善的贡献有限，而尿白蛋白下降是肾脏获益的主要中介因素，进一步证实SGLT2i具有独立于降压效应的直接肾脏保护作用。
SGLT2i在CKD中的动物模型研究
糖尿病肾病
恩格列净可通过增加内源性酮体水平抑制mTORC1的过度激活，恢复肾脏ATP水平并减轻器官损伤。达格列净通过增加肾皮质ATP水平改善肾皮质缺氧。SGLT2i对肾小管铁死亡具有显著抑制作用：达格列净通过减少HIF1α和HO1的过度激活减轻细胞铁过载和脂质过氧化；恩格列净通过激活AMPK、促进NRF2核转位上调抗氧化基因表达，以及通过AMPK/GSK-3β/NRF2通路下调SLC7A7抑制铁死亡；达格列净还可通过与铁转运体SLC40A1结合促进细胞内铁外排。在抗炎方面，达格列净显著抑制肾脏TLR2/MyD88/NF-κB信号通路激活，降低下游促炎因子表达水平并减轻氧化应激标志物。达格列净还可抑制肾脏PRMT1表达从而上调SIRT1活性，促进下游自噬相关基因表达，恢复足细胞自噬流，减轻蛋白尿和GBM增厚等病理改变。
膜性肾病
卡格列净可显著降低大鼠尿蛋白水平、升高血清白蛋白，减轻系膜增生、基底膜增厚和钉突形成等病理改变，减少肾小球上皮下免疫复合物沉积和足突融合，同时上调nephrin和podocin等足细胞特异性标志蛋白表达，有效减轻足细胞损伤。以氯沙坦为阳性对照的研究证实卡格列净的整体肾脏保护作用优于传统一线药物氯沙坦。在系统免疫调节层面，卡格列净通过逆转MN大鼠的Th1/Th2失衡减少致病性免疫复合物形成，抑制B细胞分泌致病性IgG1抗体，减少肾小球组织免疫复合物积聚。进一步实验发现卡格列净抑制足细胞mTOR/ULK1信号通路，恢复足细胞自噬。在细胞内稳态调节层面，卡格列净通过下调足细胞CAV1表达、减少DRP1磷酸化介导的线粒体过度分裂，抑制足细胞凋亡。
高血压肾病
在多种HN动物模型中，达格列净显著降低血清尿素氮、血清肌酐和UACR，减轻肾小管坏死和扩张等病理改变，降低收缩压并减少肾组织炎症浸润。恩格列净显著降低收缩压，同时降低肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1, KIM-1）水平并减轻肾小管损伤。卡格列净降低收缩压和舒张压，改善GFR，降低尿蛋白、胱抑素C和尿KIM-1等多种肾损伤标志物水平，减轻肾小球萎缩和间质纤维化。该肾脏保护效应独立于全身血压的降低。在机制层面，达格列净通过限制入球小动脉扩张降低肾小球压力，保护足细胞完整性；下调肾组织NADPH氧化酶亚型表达，降低氧化性DNA损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxydeoxyguanosine, 8-OHdG）和KIM-1水平；激活SIRT1/PGC-1α信号通路，下调MAPK细胞应激通路，维持线粒体稳态。恩格列净减少肾间质炎症细胞浸润。卡格列净降低肾组织丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平，增加谷胱甘肽和过氧化氢酶水平，恢复SIRT3表达，抑制肾小管上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）和氧化应激。
SGLT2i的分子机制与信号通路
SGLT2i的作用机制
SGLT2是一种跨膜蛋白，主要表达于肾近端小管S1和S2段，是肾脏重吸收滤过葡萄糖的关键蛋白，负责重吸收约90%的肾小球滤过葡萄糖。SGLT2利用细胞膜钠离子电化学梯度作为驱动力，将葡萄糖逆浓度梯度从肾小管腔转运入近端小管上皮细胞。SGLT2i通过抑制该转运体活性阻断葡萄糖和钠离子重吸收，产生多重下游效应：尿糖排泄增加导致降糖、利尿和排钠；近端小管钠重吸收减少使到达致密斑的钠离子增多，激活管球反馈机制引起入球小动脉收缩，降低肾小球滤过压和超滤；钠重吸收减少还降低肾脏耗氧量，减轻缺氧损伤。
AMPK/mTOR通路
AMP激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）是真核细胞能量传感器，当细胞内AMP/ATP比值升高时被激活，促进分解代谢并抑制合成代谢。SGLT2i通过促进尿中葡萄糖和钠排泄创造"低营养"状态，激活AMPK并抑制mTORC1，从而发挥抗炎、抗氧化和促自噬作用。在高糖环境中，卡格列净通过调节AMPK/mTOR信号通路减轻NRK-52E肾小管上皮细胞的高糖诱导氧化应激，诱导自噬并抑制凋亡。达格列净通过激活AMPK/mTOR介导的自噬逆转AGE诱导的足细胞炎症和凋亡。目前SGLT2i通过AMPK/mTOR通路调节自噬的直接实验证据主要来自DKD模型，在其他CKD亚型中是否通过该通路发挥作用尚待直接验证。
AGE-RAGE通路
持续慢性高血糖联合脂质紊乱和氧化应激导致晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）过量产生和积聚。AGEs可沉积于足细胞细胞外基质并与其特异性受体RAGE结合，AGE-RAGE轴及下游AGE-RAGE-ROS轴是驱动DKD发生和进展的核心病理通路。恩格列净可部分阻断肾脏和脂肪组织中的AGE-RAGE-ROS轴，抑制AGE受体表达，减轻肾脏炎症和纤维化。达格列净可逆转RAGE上调，减少促炎因子释放和足细胞凋亡，恢复受损的自噬，并显著增加可溶性RAGE（sRAGE）水平，降低尿白蛋白排泄。该通路相关证据主要来自DKD及相关代谢紊乱研究，不应直接外推至其他病因的CKD。
PI3K/AKT通路
PI3K/AKT信号通路是胰岛素信号通路的核心，调节细胞存活、增殖、代谢、血管生成和脂质合成等生理过程。达格列净可通过多种机制抑制PI3K/AKT通路的过度激活：直接下调ENKUR/PI3K/AKT通路抑制高糖介导的腹膜EMT；特异性结合铁死亡关键调控因子SLC7A11并上调其表达，从而抑制PI3K/AKT通路。达格列净还通过调节PI3K/AKT通路减少M1巨噬细胞极化，降低巨噬细胞凋亡和局部炎症反应，改善DKD的持续炎症状态。需要指出的是，ENKUR相关证据来自高糖诱导的腹膜纤维化模型，SLC7A11相关证据来自代谢功能障碍相关脂肪性肝炎相关肾损伤模型，均非直接在CKD背景下开展的研究。
NF-κB
SGLT2i可抑制NF-κB激活，该调节效应独立于降糖作用。达格列净通过AMPK激活通路下调NLRP3表达，抑制NF-κB/NLRP3通路并下调组织蛋白酶B表达，减轻内皮细胞焦亡。达格列净还可抑制高糖环境下HMGB1、RAGE和NF-κB的异常高表达，同时增强AMPK活性，通过AMPK/NF-κB通路抑制NLRP3炎症小体激活，降低caspase-1活性，减少下游促炎介质TNF-α、IL-1β和IL-18的释放。恩格列净通过下调肾组织TGF-β、NF-κB和caspase-3表达发挥抗氧化和抗凋亡作用。NF-κB与AMPK/mTOR和AGE-RAGE通路密切交互：AMPK通过SIRT1去乙酰化p65并抑制mTORC1减少线粒体ROS积聚，在转录和激活水平抑制NF-κB/NLRP3；AGEs和HMGB1通过RAGE/TLR4促进NF-κB激活，而NF-κB反过来上调RAGE转录形成正反馈环路。
SGLT2i与其他疗法的联合应用
SGLT2i与RAAS抑制剂联合的证据最为充分。两者在调节肾脏血流动力学方面机制互补：RAAS抑制剂通过阻断血管紧张素II扩张出球小动脉降低肾小球毛细血管压，SGLT2i通过增加远端小管钠转运恢复管球反馈收缩入球小动脉，共同降低肾小球内压力。CREDENCE、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY等关键肾脏结局试验均证实，在RAAS抑制剂治疗基础上加用SGLT2i可进一步降低肾功能恶化、ESKD和心血管事件风险。与盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）联合属于新兴证据：非奈利酮主要发挥抗炎和抗纤维化作用，与SGLT2i的血流动力学效应机制互补，但目前缺乏以肾脏硬终点为主要结局的大规模RCT。SGLT2i与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs）联合也处于证据积累阶段，现有证据主要基于血糖、体重、血压和蛋白尿等替代终点。SGLT2i与DPP-4抑制剂联合的证据目前有限，相关数据主要来自动物研究、机制研究和小规模短期临床观察。
SGLT2i在CKD中的安全性
SGLT2i总体安全性良好。常见不良反应主要包括生殖器真菌感染和尿路感染，表现为尿道炎、膀胱炎和阴道炎，其机制与尿糖排泄增加和泌尿生殖系统内环境改变有关，在肥胖患者和女性中尤为常见。低血容量是另一公认的不良反应，主要源于其利尿和排钠效应，症状包括头晕、乏力、血压下降，通常较轻，在合并使用袢利尿剂或急性疾病期间液体摄入减少时更易发生。需要强调的是，急性肾损伤并非SGLT2i的常见不良反应，发生AKI时几乎总是伴随严重且未纠正的低血容量。糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis, DKA）是最严重但罕见的不良反应，其发病机制与SGLT2i诱导的脂解增加和酮体过度产生有关，且可在血糖轻度升高甚至正常时发生。其他罕见不良反应包括下肢截肢风险增加、骨折风险增加和急性胰腺炎。
SGLT2i肾脏以外的其他获益
心血管健康
在射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）患者中，SGLT2i显著降低心血管死亡和心力衰竭住院风险。恩格列净在标准心力衰竭治疗基础上可降低HFrEF患者主要复合终点风险，同时减缓肾功能下降速率并改善健康相关生活质量。达格列净改善心力衰竭症状并减少体力活动限制，其疗效在不同年龄、性别、糖尿病状态和射血分数水平亚组中保持一致。在急性心肌梗死患者中，PCI术后72小时内启动恩格列净治疗可更大幅度降低NT-proBNP水平、更明显提高左心室射血分数、缩小左心室收缩末期和舒张末期容积，提示SGLT2i可抑制梗死后心室重构。
代谢与内分泌
在代谢和内分泌方面，SGLT2i可降低T2D和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）患者的血糖和HbA1c水平，减轻体重，降低总胆固醇并升高HDL-C，减少内脏脂肪面积。在肝脏方面，改善MASH患者的肝脏脂肪变性和肝纤维化，降低肝损伤标志物。机制上，SGLT2i促进酮体产生，维持免疫细胞线粒体功能，并可能通过酮体抑制NLRP3炎症小体激活，降低IL-1β等炎症细胞因子水平，发挥系统性抗炎效应。由于CKD特别是DKD患者常合并肥胖、血脂异常、代谢综合征和MASH等共病，上述减重、调脂和抗炎效应有助于减轻肾小球高滤过、肾脏异位脂质沉积和炎症纤维化，与SGLT2i的直接肾脏保护效应共同构成对CKD患者的综合管理。
结论
本文系统综述了SGLT2i在CKD中的作用和机制，分析了其在DKD、IgAN、MN、LN和HN五种亚型中的具体效应及减缓肾功能进展和改善预后的证据，并阐明了SGLT2i的潜在分子机制和相关信号通路。需要强调的是，该类药物在不同亚型中的证据来源和强度存在差异，其肾脏保护效应不应一概而论。在DKD人群中，CREDENCE、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY等大规模随机对照试验一致证实SGLT2i可降低ESKD、eGFR持续下降和肾脏或心血管死亡风险。对于IgAN和HN，现有证据来自大型试验的亚组分析；MN研究多为小样本或观察性研究；LN的现有证据主要来自动物研究、小样本研究和回顾性队列，结论尚不一致。大规模试验中SGLT2i总体耐受性良好，但在接受免疫抑制治疗和eGFR极低的患者中安全性数据仍有限。未来研究应优先在IgAN和MN中开展以肾脏硬终点为主要结局的大规模RCT，比较不同亚型和不同药物间的疗效差异，开发基于UACR、eGFR斜率和新兴生物标志物的个体化治疗策略，并探索与内皮素受体拮抗剂、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂、GLP-1受体激动剂和补体抑制剂的联合治疗。
