《Biology》：Compositional Brain Age Profiles Reveal Disease-Related Neuroimaging Patterns Beyond the Brain Age Gap
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脑年龄差（brain age gap, BAG）——即预测脑年龄与实足年龄之间的差值——并不能描述导致该偏差的影像模式。为刻画这些模式，研究人员开发了一种语义引导的混合专家模型（semantic-guided mixture-of-experts model）
脑年龄差（brain age gap, BAG）——即预测脑年龄与实足年龄之间的差值——并不能描述导致该偏差的影像模式。为刻画这些模式，研究人员开发了一种语义引导的混合专家模型（semantic-guided mixture-of-experts model），使用多模态影像衍生表型（imaging-derived phenotypes, IDPs）及其元数据。全局与局部专家输出被联合用于预测年龄，并保留为个体化的组合概况（composition profile）。一项基于37,894名英国生物银行（UK Biobank）参与者的评估采用了独立的参考队列与临床队列，测试集平均绝对误差（mean absolute error, MAE）为2.784–2.811年。具有几乎相同标准化脑年龄差的参与者却具有不同的组合概况，表明在相似的年龄偏差水平下存在影像异质性。在包含年龄、标准化脑年龄差、性别和影像中心的基线模型上加入组合概况，可改善四种疾病对比的判别能力。受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）增加了0.018–0.060，且在按年龄和标准化脑年龄差匹配后增益依然存在。相较于等维度对照，更高的AUC点估计表明仅增加维度本身并不能解释这些增益。将年龄训练的概况与无监督主成分结合可进一步提高判别力，提示两者包含互补的影像信息。这些发现支持组合概况用于考察超越整体脑年龄偏差的疾病相关影像差异。
**研究背景与问题**
脑年龄模型通过磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）衍生测量预测个体的实足年龄，并将预测年龄与实足年龄之间的差异定义为脑年龄差（brain age gap, BAG）。BAG作为衡量脑老化偏离程度的标量指标，已被广泛报道与神经精神疾病、认知衰退及不良健康结局相关联。然而，单一的BAG数值本质上是一个压缩摘要，无法保留产生该偏差的高维影像构成信息。两个具有几乎相同BAG的个体，其背后可能对应截然不同的脑区、模态或网络层面的老化模式。既有研究虽已发展出多模态、区域化和维度化的脑年龄建模方法，但大多通过模态特异估计、标量预测的事后解释或独立老化维度来刻画异质性。尚缺乏一种能够在统一的脑年龄模型中联合学习多个影像模式，并将其表达为构成预测结果的个体化可解释组合的方案。为此，研究人员开展了本研究，旨在构建一种能够同时输出脑年龄估计和个体化组合概况（composition profile）的方法框架，从而超越单一的BAG标量，揭示疾病相关的神经影像异质性。
**研究内容与总体结论**
研究人员基于英国生物银行（UK Biobank）的37,894名参与者，开发了语义引导的混合专家模型（semantic-guided mixture-of-experts model）。该模型利用多模态影像衍生表型（imaging-derived phenotypes, IDPs）及其语义元数据，通过元数据聚类初始化局部专家的路由分配，并在年龄预测目标的优化过程中联合学习专家特化的表示。全局专家处理全脑或半球汇总测量，局部专家以稀疏路由方式处理区域性和分布式测量。每个参与者的全局与局部专家输出构成一个11维的组合概况，该概况既用于年龄预测，也被保留用于下游疾病判别分析。模型在测试集上取得了2.784–2.811年的平均绝对误差（mean absolute error, MAE），预测性能在三个随机种子间保持稳定。研究发现，具有几乎相同标准化BAG的参与者可以具有显著不同的组合概况，提示在相似的整体老化偏差水平下存在影像异质性。将组合概况加入包含年龄、标准化BAG、性别和影像中心的基线模型后，在四种疾病对比中均改善了判别能力，受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）增加0.018–0.060。在按年龄和标准化BAG匹配后增益依然存在，且组合概况的AUC点估计高于等维度的对照表示，表明增益不能仅归因于维度增加。将组合概况与无监督主成分分析（principal component analysis, PCA）结合可进一步提高判别性能，提示两者包含互补的影像信息。这些发现支持组合概况作为考察超越整体脑年龄偏差的疾病相关影像差异的补充表示。
**关键技术方法**
研究人员采用以下主要技术方法：（1）多模态IDP表征与语义嵌入融合：每位参与者的IDP测量值与冻结的BioLORD语义嵌入向量结合，生成携带影像类型与解剖位置的IDP表征；（2）语义引导的混合专家架构：通过k均值聚类对BioLORD元数据嵌入进行预聚类以初始化专家分配，路由仅依赖表型元数据，实现稀疏专家选择与局部专家特化；（3）组合概况构建与年龄预测：全局专家与十个局部路由专家的标量输出拼接为11维组合概况，经多层感知机（multilayer perceptron, MLP）映射为脑年龄预测；（4）标准化BAG计算与下游评估：原始BAG经训练集线性回归去除年龄趋势后按训练集标准差标准化，用于疾病关联分析和判别任务；（5）对照表示与匹配敏感性分析：构建PCA-11、PCA-22、Bottleneck-11和Random-MoE-11等对照表示，并采用按年龄和标准化BAG的1:1匹配分析评估组合概况的增量判别信息。样本队列包括24,004名无神经精神疾病记录的参考队列参与者和13,890名具有合格诊断记录的临床评估队列参与者。
**研究结果**
**3.1 研究人群与脑年龄模型性能**：在38,544名具有MRI数据的参与者中，37,894名通过IDP质量控制。参考队列（24,004人）分为训练、验证和测试集，临床评估队列（13,890人）用于下游疾病分析。三个随机种子下验证集MAE为2.682–2.732年，测试集MAE为2.784–2.811年，测试集R2为0.783–0.789，表明模型在UK Biobank参考队列内具有准确的年龄预测能力。
**3.2 相似标准化BAG参与者具有不同组合概况**：全局专家处理26个全脑或半球IDPs，十个局部专家处理其余3,604个IDPs。专家分组在结构、白质和功能模态上表现出不同的表型组成偏好。跨三个种子的专家分配高度稳定（调整兰德指数为0.993–0.996，归一化互信息为0.970–0.979）。各专家表示与标准化BAG的关联强度存在差异，专家-wise决定系数范围仅为0.1%–31.5%。在具有几乎相同标准化BAG的参与者配对中，完整组合概况的中位欧氏距离为4.25，且概况距离与残余BAG差异无相关性，直接证明相似的整体老化偏差可由不同的影像模式组合构成。
**3.3 标准化BAG在疾病和时间阶段中表现出广泛关联**：标准化BAG在多种 prevalent 神经精神疾病中高于参考队列，多发性硬化（1.218 SD单位）、其他脱髓鞘疾病（0.773）、精神分裂症/精神病（0.733）和双相情感障碍（0.636）的差异最大且在各种子中均显著。未来发生（future-any incident）痴呆（0.852）、帕金森病（0.678）、卒中（0.375）和物质使用障碍（0.359）也呈现阳性关联。阶段特异性分析显示卒中与物质使用障碍在近期和晚期 incident 组均呈阳性关联。
**3.4 组合概况捕获超越标准化BAG的疾病相关信息**：在四种疾病对比中，加入组合概况均提高了AUC，最显著的是未来任意痴呆对比卒中（AUC从0.613增至0.673）。组合概况在所有对比中的AUC点估计均高于三种11维对照表示，且与PCA-11结合后AUC进一步提高至0.669–0.787，并超过22维的PCA-22，表明增益并非单纯由维度增加造成。
**3.5 组合概况增益在BAG匹配的疾病比较中保持**：在按MRI年龄和标准化BAG匹配后，基线AUC降至0.497–0.506（表明标量协变量无判别力），而加入组合概况后四种匹配对比的AUC均增加，最大增益见于多发性硬化对比偏头痛（AUC从0.501增至0.665）。配对bootstrap分析显示两种对比满足稳健性标准，另两种因样本量较小仅呈提示性证据。更广泛的疾病配对矩阵显示增益具有选择性。
**讨论与结论**
讨论部分指出，组合概况捕获了标准化BAG之外的疾病相关影像差异。对照比较表明，增益不能仅归因于维度增加，语义引导的专家组织在测试条件下具有价值。概况与PCA结合可进一步提高判别力，提示年龄监督学习与无监督变化捕捉了互补的影像信息。局限包括：评估局限于UK Biobank内部人群（44–83岁），缺乏独立外部验证；诊断记录可能遗漏亚临床疾病且诊断日期可能与生物学发病时间不一致；跨阶段比较不能描述个体内老化轨迹；小样本匹配组和种子间参与者选择的差异限制精确度；概况依赖于预定义IDPs且未直接评估与认知衰退、功能结局和纵向脑变化的关联。研究结论为：本研究开发了语义引导的混合专家框架，用于从多模态IDPs进行个体化脑年龄组合概况刻画；该框架除脑年龄估计和标准化BAG外，还保留了个体化的全局与专家特异影像模式表示；组合概况在四种疾病对比中改善了超越MRI年龄、标准化BAG、性别和影像中心的疾病判别，且增益在BAG匹配后保持；这些发现支持脑年龄组合概况作为考察超越标量BAG的神经影像异质性的补充表示。
