《Future Microbiology》：Invasive fungal diseases in immunocompetent adults: emerging patterns and clinical challenges
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背景 侵袭性真菌病（IFDs）传统上被视为经典免疫抑制的并发症。然而，越来越多的证据显示，IFDs亦可发生于表面免疫功能正常或非中性粒细胞减少的成人，尤其是在重症病毒性肺炎、危重症、糖尿病、结构性肺病、手术、创伤或烧伤、注射或吸入性药物使用、侵入性医疗器械、广
背景 侵袭性真菌病（IFDs）传统上被视为经典免疫抑制的并发症。然而，越来越多的证据显示，IFDs亦可发生于表面免疫功能正常或非中性粒细胞减少的成人，尤其是在重症病毒性肺炎、危重症、糖尿病、结构性肺病、手术、创伤或烧伤、注射或吸入性药物使用、侵入性医疗器械、广谱抗生素及既往未识别的免疫失调等情境下。目的 本叙述性综述总结免疫功能看似正常成人中IFD的新兴模式和临床挑战，整合侵袭性霉菌（invasive molds）、地方性双相真菌（endemic dimorphic fungi）和侵袭性酵母菌（invasive yeasts）。关键观察 当前疾病谱包括流感相关肺曲霉病（IAPA）和COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）、COVID-19相关毛霉病（CAM）、危重症患者中的急性侵袭性霉菌病、组织损伤和创伤相关霉菌感染、相关环境暴露后的重症地方性真菌病，以及不断扩大的侵袭性酵母菌谱。“免疫功能正常”这一标签常掩盖情境性免疫功能障碍或未诊断的先天性或获得性免疫缺陷。若干非经典宿主群体已有队列数据，而真正健康成人的证据仍以小样本系列和病例报告为主。结论 对于无经典免疫抑制的成人，当急性疾病背景下出现临床恶化、皮肤或黏膜屏障破坏、留置导管、医疗暴露、不寻常临床综合征、相关地理暴露或未识别免疫缺陷时，应怀疑IFD。关键词：侵袭性真菌病；免疫功能看似正常成人；免疫功能受损；侵袭性念珠菌病；Candidozyma auris；曲霉病；毛霉病；罕见酵母菌。
1. 引言
侵袭性真菌病（IFD）传统上被视为中性粒细胞减少、血液恶性肿瘤、移植、晚期HIV感染或药物性免疫抑制等高危人群的机会性感染。但ICU队列、病毒性肺炎研究、结构性肺病队列及医疗相关念珠菌血症监测显示，IFD亦发生于经典宿主之外。该综述将“免疫功能正常”界定为缺乏已识别的先天或适应性免疫缺陷，将“免疫功能受损”用于疾病、器官功能障碍、营养不良、危重症、屏障失败或治疗导致的广泛宿主防御受损，将“免疫抑制”较窄地用于药物或医疗干预所致损害；因表面健康成人可能存在情境性免疫功能障碍、抗细胞因子自身抗体或先天性免疫错误，“免疫功能看似正常”是更合适的操作性术语。非经典风险情境包括重症病毒性肺炎、ICU入住、糖尿病或高血糖、腹部手术、留置血管装置、肠外营养、广谱抗生素、全身性糖皮质激素、结构性肺病、烧伤、污染伤口、注射吸毒、吸入大麻及地理或职业暴露；这些因素可分别通过免疫受损、屏障破坏或高真菌接种量起作用。
2. 方法
本叙述性综述检索PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus，并补充指南及系统综述的参考文献筛查。检索最初覆盖2021年1月至2026年6月，并在需要奠基性队列、诊断定义、暴发调查或罕见但具临床信息价值的病例报告时扩展至更早文献。检索概念将IFD及病原体与“免疫功能正常”“看似免疫功能正常”“既往健康”“非免疫受损”“非中性粒细胞减少”“危重症”“创伤”“烧伤”“结构性肺病”和“成人”等词组合；仅纳入英文人类研究。纳入原始成人队列、监测研究、病例对照研究、诊断准确性研究、系统综述、共识定义、指南及提供非经典风险因素或临床教训的病例报告或小系列；优先研究明确真菌病综合征、宿主状态和暴露并报告诊断或临床结局者。排除动物或仅体外研究、仅儿科报告、无侵袭感染的表浅或过敏性真菌病、临床信息不足、重复人群及仅限传统免疫抑制队列且未建立相关比较、诊断标准或管理原则者；因属叙述性综述，未进行正式偏倚风险荟萃分析。
3. 经典免疫抑制之外的新兴霉菌病
3.1 病毒相关霉菌病与危重症
重症流感和COVID-19确立病毒性肺炎为获得性、时限性肺部免疫脆弱状态。流感相关肺曲霉病（IAPA）和COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）多见于缺乏中性粒细胞减少或血液恶性肿瘤者；上皮损伤、黏液纤毛清除受损、髓系反应失调、糖皮质激素暴露和机械通气可共同促成气道和组织侵袭。非中性粒细胞减少ICU患者气道检出Aspergillus须结合临床过程、影像、支气管镜、支气管肺泡灌洗（BAL）培养、BAL半乳甘露聚糖、Aspergillus PCR及可行时组织病理学解释；血清半乳甘露聚糖在非中性粒细胞减少、以气道病变为主者敏感性较低。IAPA、CAPA及ICU相关曲霉病队列定义比简单外推血液学人群标准更具临床适用性。COVID-19相关毛霉病（CAM）属同一病毒相关霉菌谱，但流行病学不同；系统综述和荟萃分析中糖尿病和糖皮质激素暴露常见，死亡率约38.9%，提示其常为SARS-CoV-2损伤、血糖异常、糖皮质激素暴露及情境相关医疗或环境因素共同作用。
3.2 组织损伤与创伤相关霉菌
创伤、烧伤、开放性骨折、手术和污染伤口通过屏障破坏及环境霉菌直接接种形成独特IFD通路。Mucorales、Aspergillus、Fusarium、Scedosporium/Lomentospora及暗色真菌可在既往全身免疫功能正常者中侵袭活组织、血管、筋膜或骨；相关“宿主因素”包括受伤解剖分区、失活组织、高接种量和源头控制延迟。烧伤相关霉菌感染不常见但后果严重，Aspergillus占多数，烧伤创面曲霉病死亡率可达30%。开放性骨折或土壤污染创伤后迟发真菌性骨髓炎可模拟细菌感染，抗菌治疗失败时需反复深部采样。组织病理学可显示组织或血管侵袭并帮助区分有隔透明霉菌与宽大少隔菌丝，培养和分子鉴定指导种级治疗；管理通常需紧急清创联合针对性抗真菌药。
3.3 结构性肺病与非传统肺部暴露
结构性肺病并非单一Aspergillus综合征。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张、既往结核、纤维化间质性肺病或既存空洞中，Aspergillus可致定植、过敏性疾病、慢性肺曲霉病（CPA）、亚急性侵袭性曲霉病或急性侵袭性肺曲霉病（IPA）。CPA和亚急性侵袭性曲霉病多在结构异常肺中经数周至数月演变，与急性IPA在时程、影像、诊断标准和疗程上不同。重度COPD或间质性肺病患者抗菌治疗下出现快速进展浸润或呼吸衰竭，尤其全身糖皮质激素后，应怀疑急性IPA。药物暴露亦须明确询问；注射吸毒可致念珠菌血症、心内膜炎、骨关节感染和内生性真菌性眼内炎，大麻使用与肺部Aspergillus和Mucorales感染相关；这些暴露应无污名地记录，且不应等同于宿主防御完整。
4. 免疫功能看似正常成人中的地方性双相真菌病
地方性双相真菌在充分暴露后可致无已知免疫缺陷成人重症。球孢子菌病和组织胞浆菌病的地理、接种量、族源、妊娠、糖尿病、心肺合并症和延迟识别影响严重度。球孢子菌病由地方性区域环境暴露获得，感染可从轻症肺病至结节、空洞、播散性疾病或脑膜炎；近期免疫功能正常个体Coccidioides sp.脑膜炎病例系列提示无经典免疫抑制宿主亦可发生严重中枢神经系统（CNS）疾病，临床挑战包括长期治疗、脑积水管理、神经外科分流、卒中监测和长期随访。美国近期数据提出球孢子菌病亦可能属气候敏感、具暴发样激增的感染；加州2023年报告9,054例，2023年4月至2024年3月报告10,519例，较上年同期高39%，随后预测2024年4月至2025年3月12,244例，较两年前传播年增62%；增加与水文气候摆动有关。组织胞浆菌病和芽生菌病同样依赖暴露强度和地理；应询问鸟或蝙蝠粪、洞穴、拆除、建筑、土壤扰动、林业工作及地方性区域居住或旅行；肺结节、腺病或肿块样病变可模拟恶性肿瘤，重症肺或播散性疾病可在大接种量后发生或揭示未识别免疫缺陷。
5. 侵袭性酵母菌感染：并非单一疾病
侵袭性酵母菌感染在现代医院医学中常见，不能简化为Candida albicans念珠菌血症。侵袭性念珠菌病为多种Candida sp.所致综合征群，念珠菌血症仅最可见表现；Candida sp.可侵袭内脏、血管、骨、关节、眼和CNS，血培养可漏诊深部疾病。全球分析估计每年约157万例念珠菌血症或侵袭性念珠菌病及约99.5万例死亡；美国近期综述报告每年约22,000例念珠菌血症，全因住院死亡率约36%，欧洲队列90天死亡率近43%；2009—2017年美国大型分析住院侵袭性念珠菌病总发生率90/10万住院，C. albicans仍最常见，其次C. glabrata（Nakaseomyces glabratus），“其他Candida sp.”类别每年增7.2%。
5.1 常见念珠菌属与侵袭性念珠菌病
C. albicans仍是念珠菌血症和深部侵袭性念珠菌病主要病原；在免疫功能看似正常成人中，疾病通常非自发免疫衰竭，而是屏障破坏和医疗暴露。腹部手术、吻合口漏、胰腺炎、广谱抗生素、ICU停留、中心静脉导管（CVC）、全肠外营养（TPN）、肾替代治疗和糖尿病可使Candida sp.从定植转向侵袭；管理不止抗真菌选择，源头控制、感染集合引流、导管管理及转移性并发症再评估常具决定性。C. glabrata因唑类敏感性降低常见而重要，许多情况下在种鉴定和药敏前首选初始棘白菌素。Candida parapsilosis与导管相关感染、TPN、ICU暴露及皮肤或手传播强相关，导管移除和源头控制可能尤为重要。Candida tropicalis可致念珠菌血症和播散性疾病，毒力和耐药随地理变化。Candida krusei（Pichia kudriavzevii）对氟康唑固有耐药，使种鉴定立即影响经验性和目标治疗。
5.2 Candida auris / Candidozyma auris：具有感染控制后果的酵母菌
C. auris（更新分类亦称Candidozyma auris）改变了临床和医院对酵母菌的认识。与许多主要反映内源性定植和个体风险的Candida sp.不同，C. auris与医疗传播、持续定植、环境持续存在、误鉴定、多重耐药和暴发强相关；可致念珠菌血症和侵袭性念珠菌病，但其临床重要性亦在高定植率、高效患者间传播及严格感染控制需求。美国分析报告临床C. auris病例年度百分比增长由2019年44%升至2021年95%；WHO优先病原体系统综述发现所有WHO区域均有C. auris暴发，C. auris念珠菌血症患者总体和30天死亡率范围分别为29%–62%和23%–67%。耐药为定义性特征：氟康唑耐药高达87%–100%，伏立康唑耐药28%–98%，两性霉素B耐药8%–35%，棘白菌素耐药高达8%；2025年荟萃分析估计人C. auris分离株合并耐药率氟康唑92.5%、伏立康唑49.0%、两性霉素B51.0%，多重耐药C. auris免疫抑制患者合并死亡率41.5%。C. auris感染应超越常规抗真菌治疗，隔离、接触预防、感染预防团队沟通、适当筛查、环境清洁、可靠实验室种确认和药敏检测为核心；Rezafungin已在侵袭性念珠菌病研究并对C. auris显示活性，但耐药和暴发相关情境最佳使用仍需临床证据。
5.3 免疫功能看似正常成人中的隐球菌
Cryptococcus neoformans和Cryptococcus gattii因无经典免疫抑制成人可发生严重肺、CNS或播散性疾病而具特殊地位。2024年全球隐球菌病指南更新诊断和管理推荐，包括隐球菌抗原检测、培养、CNS评估、颅内压管理和适当综合征长期抗真菌治疗。真正免疫功能正常成人隐球菌病流行病学数据仍有限，因全球负担估计以HIV相关疾病及移植或其他免疫受损人群为主；2020年模型估计HIV相关隐球菌脑膜炎152,000例和隐球菌相关死亡112,000例，约占获得性免疫缺陷综合征相关死亡19%；这些数字不应直接外推至免疫功能正常成人，但说明看似免疫功能正常宿主的重症隐球菌病需仔细监测和免疫评估。C. gattii长期与表面健康宿主疾病相关，常表现为肺部肿块、脑膜炎或隐球菌瘤；但重症隐球菌病中“免疫功能正常”应谨慎使用；抗GM-CSF自身抗体与其他免疫异常可构成易感基础，脑膜炎中抗GM-CSF自身抗体可预测不良结局；IL-12/IFN-γ轴、GATA2或其他免疫通路缺陷可产生选择性易感。
5.4 罕见侵袭性酵母菌与类酵母菌
罕见酵母菌和类酵母菌临床重要，因常被当作污染菌，但其治疗可与Candida sp.显著不同。Rhodotorula mucilaginosa为生物膜形成酵母，与导管相关真菌血症相关，可在有CVC暴露的免疫功能正常宿主发生；早期导管移除和适当抗真菌选择重要。Saccharomyces cerevisiae和S. boulardii真菌血症体现“益生菌悖论”：作为益生菌使用的微生物可在住院、导管暴露或危重症患者致血流感染，仔细药物和益生菌史具诊断价值。Trichosporon asahii可致真菌血症、CNS病、软组织感染或腱鞘炎；该菌重要因棘白菌素通常不可靠，准确鉴定临床紧迫。Malassezia sp.为脂质依赖酵母，血流感染可能被低估，因生长需脂质补充培养条件，怀疑Malassezia sp.真菌血症时需提醒微生物实验室。Saccharomyces sp.真菌血症系统综述中67.6%与S. boulardii益生菌治疗相关，全因死亡率36.1%；R. mucilaginosa真菌血症总死亡率约10%–20%；Trichosporon sp.侵袭性疾病死亡率常报告约45%–70%。这些估计多来自选择病例系列和高危队列，应谨慎解释，但不常见酵母菌不应被当作良性污染菌。
5.5 当“免疫功能正常”掩盖免疫缺陷
严重或不寻常IFD可为先天性免疫错误或获得性表型复制首次表现。例包括慢性肉芽肿病及NADPH氧化酶低效缺陷伴侵袭性曲霉病；CARD9缺陷伴深部皮肤癣菌病、Candida CNS感染或暗色丝孢霉病；GATA2缺陷伴机会性感染；以及影响IL-12/IFN-γ或IL-17通路的缺陷。抗细胞因子自身抗体可造成成人起病、病原选择性免疫缺陷：抗GM-CSF自身抗体与隐球菌病相关，抗IFN-γ自身抗体与播散性胞内感染包括部分地方性真菌病相关，抗IL-17/IL-22自身抗体与慢性黏膜皮肤念珠菌病相关。免疫评估最强烈指征为播散性或CNS疾病、复发性IFD、不寻常病原体感染、轻微暴露后严重度不成比例、年轻起病、近亲婚配或家族史、持续淋巴细胞减少或单核细胞减少、反复细菌或分枝杆菌感染或特征性自身免疫/内分泌表现。初始评估应包括药物和物质使用史、HIV检测、全血细胞计数及分类、肝肾功能、血糖/HbA1c、定量免疫球蛋白和淋巴细胞亚群；依表型，临床免疫学会诊可进一步行中性粒细胞氧化爆发试验、抗细胞因子自身抗体检测、功能性细胞因子研究或靶向/基因组检测。
6. 诊断路径与初始管理
无传统宿主因素成人出现适当抗菌治疗下发热、脓毒症或肺部浸润仍进展；重症流感或COVID-19后肺炎；坏死伤口、黑痂、开放性骨折感染、培养阴性骨髓炎、CNS病变或不明原因器官脓肿；或血中检出酵母菌时，应怀疑IFD。风险情境应动态再评估。基于综合征的鉴别比病原优先列表更有用：重症病毒性肺炎提示Aspergillus，并在糖尿病或糖皮质激素暴露时提示Mucorales；导管相关脓毒症提示Candida sp.、C. auris、Rhodotorula或Saccharomyces；相关旅行后肺结节或脑膜炎提示Histoplasma、Coccidioides、Blastomyces或Cryptococcus；坏死伤口、烧伤、开放性骨折和骨髓炎需考虑Mucorales、Aspergillus、Fusarium、Scedosporium/Lomentospora和暗色霉菌。诊断工具应按综合征选择：培养法包括血培养、呼吸道标本真菌培养和深部组织培养；显微和组织病理学显示真菌成分并关键显示组织侵袭；非培养生物标志物包括半乳甘露聚糖和血清1,3-β-D-葡聚糖（1,3-β-D-glucan）；免疫学检测包括隐球菌抗原及地方性真菌抗原和抗体；影像包括高分辨率CT、CNS或肌肉骨骼病MRI及选择性使用
18F-FDG PET/CT。分子方法包括种特异性或泛真菌PCR、多重PCR、定量PCR和微滴数字PCR；靶向下一代测序（tNGS）可富集真菌靶标，宏基因组下一代测序（mNGS）可辅助培养阴性或难采样疾病；二者在需要活菌分离和侵袭证据时均不替代组织病理学、培养或药敏。疾病严重且怀疑高时，治疗不应等待所有结果；经验治疗须符合综合征和当地流行病学，并联合源头控制，包括导管移除、引流、反复清创、纠正高血糖、减少可避免糖皮质激素及审查益生菌或注射暴露；明确治疗随后按种、药敏、病变部位、器官功能、药物相互作用和治疗药物监测需求调整。
7. 未来展望：应期待什么？
IFD在免疫功能看似正常成人中的未来将由队列和指南数据中已可见的汇聚变化塑造：病毒性肺炎后ICU相关真菌病、结构异常肺、种和耐药驱动的侵袭性酵母菌管理、快速分子诊断及选择性免疫谱分析。这些发展不应无差别扩大检测，而应改善传统宿主标准敏感性低的特定临床综合征识别。
7.1 开放问题：流行病学、暴发、耐药与气候敏感风险
未来研究应明确若干开放问题。第一，真正免疫功能正常成人IFD负担多大，如何与看似免疫功能正常但功能脆弱宿主区分？当前全球估计每年数百万侵袭性真菌感染和死亡，球孢子菌病模型提示美国明显诊断不足和报告不足；但多数监测系统未充分捕获宿主免疫表型、急性病严重度、导管暴露、抗微生物暴露或隐匿免疫功能障碍。第二，哪些真菌事件应归类为暴发？对C. auris较清楚，因医疗传播、持续定植、环境污染和多重耐药可产生需感染控制干预的机构暴发；对Coccidioides sp.概念不同，该菌环境获得而非人传人，但水文气候摆动后发病率急剧上升可形成暴发样公共卫生信号。第三，哪些耐药数据应指导免疫功能看似正常成人经验治疗？答案将日益依赖种和情境；非albicans Candida sp.、C. auris、唑类耐药Aspergillus sp.及固有耐药或棘白菌素敏感性差的酵母菌如Trichosporon sp.要求超越形态或属级鉴定的诊断策略。第四，气候变化如何纳入临床推理？当前证据不支持将所有真菌病增加仅归因于气候变化；观察趋势可能反映气候相关变化与移民、土地利用、职业和环境暴露、土壤扰动、诊断意识、报告实践和医疗可及性等因素共同影响；对临床医生而言，这强调更动态评估旅行和暴露史。
8. 结论
免疫功能看似正常成人IFD最好理解为病原暴露、解剖屏障失败、短暂器官特异性免疫功能障碍、医疗干预及有时未识别免疫缺陷的交汇。“免疫功能看似正常”应视为暂定临床描述而非生物学结论。侵袭性念珠菌病、C. auris、隐球菌病及Trichosporon sp.、Rhodotorula sp.、Saccharomyces sp.和Malassezia sp.感染表明，酵母菌可在无经典免疫抑制成人中具侵袭性、严重、多重耐药、暴发相关和诊断挑战；种级鉴定因此是临床优先事项而非实验室细节。临床推理应超越“该患者是否免疫受损？”的二元问题，转而询问“当前宿主情境是什么？”是否存在病毒、结构性肺、代谢、组织损伤、医疗、职业或药物相关暴露？哪种真菌综合征和种可信？源头控制是否紧急？严重度或模式是否足以评估隐匿免疫缺陷？该方法支持更早诊断并避免无差别真菌检测。
