度伐利尤单抗联合依托泊苷-卡铂治疗晚期消化系统神经内分泌癌：一项Ⅲ期试验（JCOG2107E）

《Future Oncology》：Durvalumab plus etoposide–carboplatin for advanced digestive neuroendocrine carcinoma: a phase III trial (JCOG2107E)

　　

摘要 消化系统神经内分泌癌（digestive neuroendocrine carcinoma, NEC）是一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，年发病率约为每10万人0.4–0.8例。由于其生物学特征与小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）相似，依托泊苷联合顺铂、伊立替康联合顺铂以及依托泊苷联合卡铂（etoposide–carboplatin, EC）等方案已被采纳为不可切除或复发性消化系统NEC的标准治疗方案。然而，其预后仍然较差，因此需要新的治疗策略。免疫检查点抑制剂联合细胞毒性化疗在广泛期SCLC的治疗中显示出前景，值得进一步探索其在消化系统NEC中的潜在作用。一项开放标签、随机、Ⅲ期研究者发起的试验自2023年11月起开展，旨在确认在未接受过化疗的不可切除或复发性消化系统NEC患者中，于EC基础上加用度伐利尤单抗（durvalumab）的优越性。计划从14家机构招募共74例患者，为期3年。主要终点为总生存期（overall survival, OS），次要终点为无进展生存期（progression-free survival, PFS）、客观缓解率（objective response rate, ORR）和不良事件发生率。 临床试验注册：jRCT2031230456（https://jrct.mhlw.go.jp/latest-detail/jRCT2031230456）。

论文解读文章

研究背景与问题

消化系统神经内分泌癌（NEC）是一类罕见且高度恶性的上皮性肿瘤，年发病率约为每10万人0.4–0.8例。由于该病缺乏特异性临床证据，其治疗策略长期借鉴自生物学行为相似的小细胞肺癌（SCLC）。目前，基于铂类的化疗方案，如依托泊苷联合顺铂（EP）、伊立替康联合顺铂（IP）以及依托泊苷联合卡铂（EC），已成为不可切除或复发性消化系统NEC的一线标准治疗。然而，日本临床肿瘤学组（JCOG）开展的Ⅲ期试验JCOG1213显示，EP与IP两组的疗效无显著差异，中位总生存期（OS）分别为12.5个月和10.9个月（风险比[HR]，1.04；90%置信区间[CI]，0.79–1.37；p=0.80）。尽管这两种方案均为标准治疗，但由于顺铂相关的肾毒性和神经毒性，临床上常以卡铂替代。EC被NCCN、ESMO和ENETS等国际指南推荐为一线治疗选择。然而，即便采用现有标准治疗，患者预后依然不佳，亟需开发新的治疗策略。

近年来，针对广泛期SCLC的治疗取得了重大进展。CASPIAN试验证实，在铂类-依托泊苷化疗基础上加用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）可显著延长OS（中位OS：13.0个月 vs. 10.3个月；HR，0.73；95%CI，0.59–0.91；p=0.0047）。IMpower133试验同样显示，阿替利珠单抗联合EC对比EC单药可显著改善OS（中位OS：12.3个月 vs. 10.3个月；HR，0.70；95%CI，0.54–0.91；p=0.007）。值得注意的是，CASPIAN试验的亚组分析提示，在接受EC治疗的患者中，加用度伐利尤单抗的OS获益更为明显（HR，0.70；95%CI，0.55–0.89），优于接受EP的患者（HR，0.88；95%CI，0.55–1.41）。这些结果为在消化系统NEC中探索PD-L1阻断联合EC提供了强有力的理论依据。然而，分子研究已表明消化系统NEC在分子层面与SCLC存在差异，且根据原发部位不同而具有异质性。此外，免疫检查点抑制剂单药或双免治疗在既往经治的晚期NEC中活性有限。Ⅱ期NICE-NEC试验虽报道了纳武利尤单抗联合铂类-依托泊苷在初治胃肠胰高级别神经内分泌肿瘤中的令人鼓舞的活性，但因缺乏单纯化疗对照组，无法确定纳武利尤单抗的具体贡献。因此，迫切需要随机对照试验来验证免疫检查点抑制剂联合化疗能否真正改善消化系统NEC的临床结局。

研究设计与结论

研究人员开展了一项多中心、开放标签、随机、研究者发起的、以注册为目的的Ⅲ期试验（JCOG2107E），旨在确认在未接受过化疗的不可切除或复发性消化系统NEC患者中，于EC化疗基础上加用度伐利尤单抗是否能带来生存获益。研究假设加用度伐利尤单抗可显著改善OS。该试验于2023年11月启动，截至2026年7月，计划入组的74例患者中已有66例入组。如果主要终点达到，则可得出结论：EC联合度伐利尤单抗优于EC单药。该试验将为扩大治疗适应症的监管审批申请提供确证性证据。

主要关键技术方法

本研究是一项多中心、开放标签、随机、Ⅲ期试验，由日本14家机构共同参与。患者按1:1比例随机分配至EC组或EC联合度伐利尤单抗组，分层因素包括原发肿瘤部位（胰腺 vs. 非胰腺）和原发肿瘤根治性切除术史（有 vs. 无）。主要终点为OS，次要终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和不良事件发生率。病理诊断由由三名资深病理学家组成的研究专属病理专家组进行中心审查（CPR）。统计分析采用Fleming-Harrington检验（ρ=0, γ=1）处理预期的延迟效应，目标样本量为74例，基于预期3年入组期和2年随访期计算。

研究结果

2.1 研究设计

研究设计为多中心、开放标签、随机、Ⅲ期试验。患者随机分配后，EC组接受依托泊苷（100 mg/m2，第1–3天）和卡铂（AUC 5，第1天），每3周一次，共6个周期。EC联合度伐利尤单抗组接受相同方案的EC联合度伐利尤单抗（1,500 mg，第1天），每3周一次，共6个周期，随后进入度伐利尤单抗维持治疗（1,500 mg，第1天），每4周一次，共12个周期。

2.2 随机化

患者按1:1比例随机分组，采用分层区组随机设计，分层因素为原发肿瘤部位（胰腺 vs. 非胰腺）和原发肿瘤根治性切除术史（有 vs. 无）。

2.3 治疗

EC组给药方案如上所述。EC联合度伐利尤单抗组在化疗同期联合度伐利尤单抗，并在化疗结束后继续度伐利尤单抗维持治疗。终止治疗的条件包括疾病进展、不可接受的毒性反应和患者拒绝。免疫相关不良事件依据伴随研究方案的度伐利尤单抗毒性管理指南进行处理。

2.4 随访

所有入组患者在完成入组后至少随访2年。前15个月内至少每6周进行一次增强CT和肿瘤标志物评估，之后每3个月一次。肿瘤标志物包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）和癌胚抗原（CEA）；食管原发患者增加鳞状细胞癌抗原（SCC）；非食管原发患者增加糖类抗原19-9（CA19-9）。

2.5 结局指标/终点

主要终点为OS，定义为从注册日至因任何原因死亡的时间。次要终点为PFS、ORR和不良事件发生率。ORR定义为根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）达到完全缓解或部分缓解的患者比例。毒性根据不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE v5.0）进行评估。所有入组病例均由三位独立病理学家进行中心病理审查（CPR），以确认NEC诊断并排除非NEC肿瘤（包括NET G3），同时记录非NEC成分的比例及其组织学亚型。CPR还将审查形态学亚型（小细胞癌和大细胞癌）、Ki-67指数和非NEC成分。

2.6 统计学分析

本试验旨在确认在EC基础上加用度伐利尤单抗对复发或不可切除消化系统NEC患者的OS益处。基于JCOG1213的结果以及EP与EC疗效相当的报告，EC组1年OS预计为52.1%。考虑到可能出现的延迟效应，采用Fleming-Harrington检验（ρ=0, γ=1）作为主要检验方法。在假设延迟治疗效果下，EC联合度伐利尤单抗组1年OS估计为61.0%。所需样本量（OS事件数）为70例（56个事件），基于以下假设：危险比在6个月变化点后从1变为0.5，单侧α水平为10%，检验效能为75%，预期入组期3年，随访期2年。目标样本量设定为74例，以考虑失访情况。OS的主要分析将在意向性治疗（ITT）基础上进行，采用分层Fleming-Harrington检验（ρ=0, γ=1），分层因素为原发肿瘤部位和原发肿瘤根治性切除术史。若OS的优越性得到确认，则可得出结论认为EC联合度伐利尤单抗是更优的治疗方案。将使用分层Cox比例风险模型估计组间HR。

2.7 中期分析

计划进行两次OS的中期分析。第一次分析将在前37例患者完成至少6个月随访后进行，仅评估无效性而非有效性。第二次分析将在Kundu-Sarkar方法的信息分数达到0.5或患者入组完成（以较晚者为准）时进行。数据和安全监测委员会将审查中期分析报告，以决定是否提前终止试验。

2.8 监测与稽查

根据预设的监测计划，在试验前后及期间进行适当间隔的现场和中心监测，以确认方案和GCP依从性、数据完整性和受试者安全。稽查由指定的稽查员独立进行。研究数据通过Fountayn电子数据采集（EDC）系统及时录入电子病例报告表（eCRF）。通过程序化编辑检查和质疑解决来维护数据质量。

总结与讨论

本文描述了多中心、随机、Ⅲ期试验（JCOG2107E）的设计和理论基础，该试验旨在确认在不可切除或复发性消化系统NEC患者中，于EC基础上加用度伐利尤单抗的生存获益。研究结论指出：如果主要终点达到，则可以认为EC联合度伐利尤单抗优于EC单药。该试验可为支持扩大治疗适应症的监管审批申请提供确证性证据。