评估经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）对接受一线阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的肝细胞癌（HCC）患者获益的前瞻性、多中心、非干预性队列研究方案（NISTIPS TRITICC-4, IKF092）

《Future Oncology》：Study protocol of a prospective, non-interventional cohort study evaluating the benefits of transjugular intrahepatic portosystemic shunt in patients with hepatocellular carcinoma receiving first-line atezolizumab plus bevacizumab (NISTIPS TRITICC-4, IKF092)

　　

背景 肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的主要原因，多数患者诊断时已处于晚期。阿替利珠单抗（atezolizumab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）是目前一线标准治疗；然而，结局受基础肝硬化和临床显著门静脉高压（CSPH）的强烈影响。腹水和静脉曲张出血等并发症可能限制治疗继续，尤其因贝伐珠单抗增加出血风险。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可降低门静脉压力并可能改善结局，但其在接受以免疫肿瘤学为基础的系统治疗患者中的作用仍不明确。方法 NISTIPS TRITICC-4是一项在德国最多25个中心开展的前瞻性、多中心、非干预性队列研究。计划纳入350例肝硬化且不可切除或转移性HCC并接受一线阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的成人患者。按照常规临床实践，患者被分配至两个队列：TIPS在位联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗，或单用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。主要终点为肝功能恶化时间（TTDL），定义为肝脏参数持续恶化>4周。次要终点包括总生存期（OS）、治疗持续时间、总体缓解率（ORR）、至新发肝外病灶或死亡时间，以及安全性（重点为出血和TIPS相关并发症）。至事件发生时间终点将采用Kaplan–Meier法和Cox模型分析。将应用倾向性评分匹配（PSM）校正混杂。分析为探索性。讨论 本研究将提供关于TIPS在接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的HCC患者中影响的真实世界证据，并可能支持该高危人群更个体化的管理策略。临床试验注册：www.clinicaltrials.gov标识符为NCT07365930。

本文为NISTIPS TRITICC-4（IKF092）研究方案。肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因，70–80%患者诊断时已处晚期，需系统治疗。HCC多发生于肝硬化背景，约80–90%病例合并肝硬化，临床显著门静脉高压（CSPH）可导致腹水、静脉曲张出血和肝功能失代偿，限制系统治疗持续并独立影响预后。阿替利珠单抗（程序性死亡配体1[PD-L1]抑制剂）联合贝伐珠单抗（抗血管内皮生长因子[VEGF]单克隆抗体）已成为不可切除HCC一线标准，但关键III期试验主要纳入肝功能较好、出血风险较低人群；真实世界显示晚期肝病者静脉曲张出血和失代偿更常见，贝伐珠单抗增加出血风险，可能导致治疗中断。TIPS可降低门静脉压力，用于难治性腹水和静脉曲张出血；在HCC中的安全性已有积累证据，但TIPS在接受以免疫肿瘤为基础的系统治疗患者中的作用仍不明确。因此开展本前瞻性、多中心、非干预性队列研究，评估TIPS是否减少门脉高压相关并发症、保留肝功能并支持继续系统治疗，为高危人群个体化管理提供真实世界证据。

研究人员在德国最多25个中心纳入350例肝硬化且局部晚期、转移和/或不可切除HCC成人患者，均接受一线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗；按常规实践分为TIPS在位联合标准治疗（SOC）和单用SOC两队列。主要终点为肝功能恶化时间（TTDL），次要终点包括OS、治疗时间、ORR、至新发肝外病灶或死亡时间、安全性（重点出血和TIPS相关并发症）及健康相关生活质量（HR-QoL）。方案未报告实际研究结果，故不能给出疗效结论；其意义在于为TIPS在该人群中的获益与风险提供前瞻性真实世界证据。

关键技术方法（不超过250字）：采用前瞻性、多中心、非干预性队列设计，样本来源于德国最多25个常规诊疗中心，计划纳入350例肝硬化合并不可切除/转移性HCC且接受一线阿替利珠单抗+贝伐珠单抗者，按TIPS状态分为TIPS+SOC与SOC单用队列；2025年第四季度开始招募，招募36个月、末例后随访36个月。主要终点TTDL按预设实验室标准且持续>4周；采用Kaplan–Meier法、Cox模型、倾向性评分匹配（PSM）进行探索性分析；安全性按美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI-CTCAE）v5.0分级；HR-QoL采用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）QLQ-C30和QLQ-HCC18；可选收集常规残余福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织行转化研究。样本量无TIPS 168例、TIPS 182例。

研究结果（原文为研究方案，未报告实际结果；以下按小标题总结计划内容及计划分析结论类型）：
2.1 Objectives：计划比较两队列TTDL，并评估OS、治疗时间、ORR、新肝外病灶、不良事件（AE，重点出血和TIPS并发症）及HR-QoL，以探索有效性、安全性和耐受性。
2.2 Methods/Study design：前瞻性、多中心、非干预性队列，含存档组织样本附属研究，由Heinrich-Heine-University Duesseldorf协调、IKF GmbH赞助；计划350例、最多25中心；按Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials（SPIRIT）报告规范制定方案。
2.3 Study duration：2025年第四季度开始招募，招募36个月，末例后随访36个月，数据库锁定为研究结束。
2.4 Study population：肝硬化合并局部晚期、转移和/或不可切除HCC，包括不适合治愈性手术/局部治疗或术后进展后接受一线系统治疗者，反映常规实践。
2.5 Inclusion criteria：组织学确诊HCC、肝硬化（组织学/肝硬度/影像内镜血液明确证据）、不适合治愈或术后进展、医生入组前已决定阿替利珠单抗+贝伐珠单抗±TIPS；已接受1–2周期者可入组但处方决定须与研究入组分离。
2.6 Exclusion criteria：未签知情同意、<18岁、不能理解研究全部含义。
2.7 Gender and age selection：≥18岁所有性别成人。
2.8 Patient recruitment and allocation：常规临床门诊招募，电子病例报告表（eCRF）登记筛选号，按TIPS状态分配；因非干预不设数据监查委员会（DMC）。
2.9 Treatment regimen：SOC为阿替利珠单抗1,200 mg静脉给药联合贝伐珠单抗15 mg/kg静脉给药，每3周一次；治疗修改按产品信息和医生判断；队列1单用SOC，队列2 TIPS后SOC；入组后TIPS仍按原队列；TIPS按当地标准和欧洲肝脏研究学会（EASL）指南，不规定技术、支架或压力梯度。
2.10 Primary outcome measures：TTDL按预设实验室标准持续>4周；死亡或开始后续治疗前未恶化者删失；Kaplan–Meier法估计95%置信区间（CI），Cox模型按白蛋白–胆红素（ALBI）分级和出血风险分层探索比较；PSM校正年龄、性别、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态、Child–Pugh分级、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期、甲胎蛋白≥400 ng/mL、大血管侵犯/肝外扩散、基线静脉曲张、病因、既往局部治疗、ALBI和出血风险等混杂，匹配后行Kaplan–Meier、log-rank和Cox分析。
2.11 Sample size determination：无TIPS队列假设中位TTDL 12.8个月，需151例，含10%脱落为168例；TIPS队列假设18.0个月，需164例，含10%脱落为182例；总350例；用R 4.4.1按各队列中位TTDL精度计算，组间比较为探索性。
2.12 Assessment of adverse events：AE/严重不良事件（SAE）按NCI-CTCAE v5.0分级，记录诊断、持续时间、严重度、严重性、因果和结局；收集药品不良反应（ADR）/严重药品不良反应（SADR）；SAE包括死亡、危及生命、住院/延长住院、持续残疾、先天异常及重要医学事件；预计划择期住院不计SAE。
2.13 QoL assessment：采用EORTC QLQ-C30和QLQ-HCC18，基线及每约12周至进展或后续治疗；评分线性转换0–100，≥10分变化为临床意义；描述分析并可用Kaplan–Meier描述至临床意义恶化时间，无正式插补。
2.14 Ethical considerations and study registration：Düsseldorf伦理委员会批准（2025-TEMP987334-NIS）；非干预，诊疗决策由医生作出；仅可选收集常规残余组织；研究无个体直接健康获益但风险最小；注册号NCT07365930。
2.15 Statistical considerations：所有终点描述性和探索性分析，p值名义、不校正多重性，不作确证性解释；分类变量用Fisher精确检验、卡方或Mantel–Haenszel检验，连续变量用Wilcoxon秩和或t检验；至事件终点用Kaplan–Meier、log-rank和Cox模型；缺失至事件数据末次评估删失；安全性在安全性人群描述AE频率、严重度和关系。
2.16 Translational research：常规诊疗残余FFPE组织集中存于IKF，可选知情，假名化；合作方仅编码/双编码转移，欧盟外需充分数据保护；样本存档用于未来生物标志物和遗传分析，可撤回并销毁/返还可行时。

讨论部分总结：HCC负担上升，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关HCC增长最快；HCC多发生于慢性肝病/肝硬化，肝功能与肿瘤负荷是主要预后因素并纳入BCLC。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗优于索拉非尼，但关键试验排除了明显合并症、肝功能受损和出血高风险者，真实世界晚期肝硬化者出血和失代偿更突出，可能中断治疗。TIPS可降低门脉高压并发症，可能保留贝伐珠单抗治疗资格；本研究不排除晚期肝硬化患者。主要终点TTDL与预后相关，但仅捕捉持续生化恶化，不涵盖全部临床失代偿；出血、腹水由安全性评估，肝性脑病等TIPS并发症列入次要终点。研究还评估OS、治疗时间、静脉曲张出血、肿瘤反应、新肝外病灶和HR-QoL，以权衡风险获益。局限包括残余混杂、极高出血风险患者可能代表性不足、基线后TIPS、TTDL因后续治疗删失及死亡竞争风险。

结论翻译：总之，NISTIPS TRITICC-4研究是第一项前瞻性多中心研究，旨在探讨TIPS置入对接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的不可切除HCC患者治疗结局的影响。通过分析既定终点，该研究旨在为接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的HCC患者中TIPS置入的建议提供依据。