《Pathogens》：Sequential Analysis of Hemogram-Derived Inflammatory Indices During Fatal Sepsis in People Living with HIV
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脓毒症以免疫应答失调为特征，血常规衍生炎症指数已成为疾病严重程度与预后评估的潜在补充生物标志物。然而，其在HIV感染者（PLWH）脓毒症期间的纵向变化规律及临床意义仍缺乏充分研究。本研究为一项纵向回顾性研究，纳入发生脓毒症的PLWH，并设置三个对照组：合并基础
脓毒症以免疫应答失调为特征，血常规衍生炎症指数已成为疾病严重程度与预后评估的潜在补充生物标志物。然而，其在HIV感染者（PLWH）脓毒症期间的纵向变化规律及临床意义仍缺乏充分研究。本研究为一项纵向回顾性研究，纳入发生脓毒症的PLWH，并设置三个对照组：合并基础疾病的PLWH、无合并症的PLWH以及HIV阴性对照。研究人员在脓毒症诊断当日及第3天、第7天评估血常规衍生炎症指数与临床严重程度评分。研究采用纵向比较、相关性分析、受试者工作特征曲线（ROC）、Kaplan–Meier生存分析及回归分析等方法。在22例具有完整连续测量数据的患者中，血常规衍生炎症指数呈现不同的时间变化模式，而第0、3、7天的横断面分析则受到逐渐筛选出的存活者亚组的影响。较低的全身免疫炎症指数（SII）与脓毒症诊断至死亡的时间更短相关。成分层面分析显示，低SII主要反映血小板减少及循环中性粒细胞降低，其中血小板计数占据了SII所捕获的死亡时间信息中的相当大比例。因此，SII的临床意义不仅取决于其绝对值，还取决于其背后的血液学表型。作为一种低成本且广泛可及的指标，SII值得在HIV感染者脓毒症中作为血液学脆弱性的补充标志物进行进一步评估。
论文解读
一、研究背景与问题
脓毒症是全球重大公共卫生挑战，报告死亡率介于15%至25%之间。尽管脓毒症病理生理、微生物学、免疫学及分子特征的研究已取得显著进展，但流行病学报告显示脓毒症相关死亡仍在增加，尤其在老年人和经济活动人口中。2016年发布的脓毒症3.0国际共识将脓毒症重新定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。临床上广泛使用序贯器官衰竭评估（SOFA）评分评估器官功能障碍，同时辅以国家早期预警评分（NEWS）、改良早期预警评分（MEWS）、快速序贯器官衰竭评估（qSOFA）及急性生理与慢性健康评估II（APACHE II）等评分系统。近年来，免疫和血液学参数如绝对淋巴细胞计数（ALC）、白细胞计数（WBC）或中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与SOFA和APACHE II联合评估的证据显示可改善预后和/或严重程度评估。然而，ALC对宿主免疫应答的平衡和动态信息提供有限。相比之下，整合多种白细胞亚群的血常规衍生炎症指数可能更全面地代表先天免疫与适应性免疫之间的平衡。
在HIV感染者（PLWH）中，慢性免疫激活、持续炎症及不同程度的免疫抑制可能显著改变宿主对急性感染的反应。PLWH发生脓毒症的风险增加且相关死亡率更高，但ICU严重程度评分系统在PLWH中的预后表现仍然有限。qSOFA在非ICU队列中的敏感性通常约为50%至60%。整合白细胞衍生生物标志物和免疫参数的严重程度评分系统在PLWH中的预后表现研究不足，纵向动态研究更为缺乏。因此，本研究旨在表征PLWH脓毒症诊断后血常规衍生炎症指数的纵向动态变化，并探讨这些复合生物标志物是否反映疾病进展、器官衰竭严重程度及导致死亡的临床轨迹，同时与既定临床严重程度评分系统进行性能比较。
二、研究设计与方法
本研究为纵向回顾性研究，纳入2023年1月至2025年3月期间在墨西哥瓜达拉哈拉市民医院“Fray Antonio Alcalde”因脓毒性休克或脓毒症相关并发症死亡的PLWH患者。临床数据来自HIV单元使用的SMART电子病历数据库和医院x-HIS电子临床记录系统。脓毒症诊断依据脓毒症3.0标准进行回顾性审核。研究共收集319名受试者数据，包括59名诊断为脓毒症的PLWH。比较组包括99名合并基础疾病的PLWH、46名无合并症的PLWH和115名HIV阴性对照。研究在第0天（脓毒症诊断日）、第3天和第7天计算SOFA、APACHE II和qSOFA评分，并从全血细胞计数和自动白细胞分类计数计算NLR、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、全身免疫炎症指数（SII）、全身炎症反应指数（SIRI）和分叶核中性粒细胞与单核细胞比值（SeMo）。统计方法包括Kruskal–Wallis检验、Friedman检验、Spearman相关分析、ROC曲线分析、Kaplan–Meier生存分析、Logistic回归和Cox比例风险回归模型。纵向分析限于三个时间点均有完整测量的22名患者。
三、研究结果
3.1 血常规衍生炎症指数在脓毒症PLWH与非脓毒症对照组间存在差异
在脓毒症诊断日（第0天）比较各研究组的基线血液学指标，脓毒症PLWH表现出较低的血红蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数，而血清尿素浓度显著升高，超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平也显著升高。NLR、PLR、MLR、SII、SIRI和SeMo在致命性脓毒症PLWH与三个对照组之间均存在显著差异，表明脓毒症PLWH表现出显著增强的系统性炎症反应。但研究人员强调，由于脓毒症与非脓毒症PLWH组在HIV疾病状态、抗逆转录病毒治疗（ART）暴露、CD4?T细胞计数、病毒载量、年龄和性别方面存在显著差异，这些比较应视为描述性和探索性结果。
3.2 总白细胞计数对脓毒症PLWH血常规衍生炎症指数的影响
脓毒症队列中64.4%为社区获得性脓毒症，35.6%为医院获得性。47.4%患者需要机械通气，10%使用血管升压药和皮质类固醇，32.2%接受输血。按总白细胞计数分层为白细胞减少症（<4.0×103细胞/μL）、正常白细胞计数（4.0–11.0×103细胞/μL）和白细胞增多症（>11.0×103细胞/μL）三组后，大多数炎症指数从白细胞减少症到白细胞增多症逐渐增加，而PLR相对稳定。白细胞减少症患者观察到最低的CD4?T细胞计数。总白细胞计数本身不影响住院时间、脓毒症诊断至死亡间隔或主要感染部位。这表明总白细胞计数单独不能完全反映脓毒症期间PLWH免疫应答的复杂性。
3.3 致命性脓毒症期间血常规衍生炎症指数的时间依赖性行为
全部59名患者在脓毒症诊断时（第0天）提供数据，第3天分析纳入41名患者，第7天分析纳入22名存活至少7天的患者。各时间点的比较代表疾病进展不同阶段可用患者的横断面评估。SOFA评分在第0、3、7天的可用患者群体间无显著差异，仅格拉斯哥昏迷评分（GCS）在第7天显著下降。qSOFA评分≥2的患者占48.3%。第7天SII的AUC为0.814（截断值>536.6），第3天SIRI的AUC为0.989（截断值>1.860），第7天SIRI的AUC为1.000（截断值>1.392）。但研究人员强调，第3天和第7天的估计基于逐渐筛选出的存活者亚组，不应解释为诊断性能随时间改善的证据。
3.4 致命性脓毒症期间血常规衍生炎症指数的不同时间轨迹
在22名存活至少7天且三个时间点均有完整数据的患者纵向亚组中，各炎症指数呈现不同时间模式。NLR在第0天已升高，第3天进一步升高，第7天下降。PLR在第3天和第7天逐渐增加，但绝对血小板计数无显著变化，提示PLR变化主要由白细胞群体变化驱动。MLR在脓毒症诊断时较高，第3天下降并维持至第7天。SII和SeMo在整个纵向随访期间持续升高。SIRI在第0天至第3天保持稳定，第7天下降。同一22名患者的纵向评估显示SOFA和APACHE II评分在随访期间均显著增加，SOFA在第7天达到7.88±3.16，APACHE II达到20.44±6.30。在纵向亚组中，SII与SOFA在第0天（r=?0.74）和第3天（r=?0.70）呈强负相关，与APACHE II在第0天（r=?0.58）和第3天（r=?0.62）呈中度负相关。排除SOFA中血小板衍生凝血成分后的敏感性分析显示相关性不再显著（r=0.252，p=0.057），表明纵向分析中观察到的SII与严重程度的强负相关关系表征了较长致命轨迹的亚组，而非完整致命性脓毒症队列。
3.5 多变量分析确定SII为唯一与脓毒症诊断至死亡时间独立相关的血常规衍生炎症生物标志物
在调整年龄的多变量Logistic回归分析中，较高的基线SII与脓毒症诊断后7天内死亡的较低几率显著相关，每增加1000单位，7天内死亡几率降低37%（OR=0.63，95%CI：0.40–0.85，p=0.014）。NLR每增加一个单位，7天死亡几率降低8%（OR=0.92，95%CI：0.85–0.98，p=0.035）。SIRI与7天内死亡无显著关联（OR=0.99，95%CI：0.94–1.02，p=0.566）。基线SII经年龄调整后与高SOFA评分（≥8）无独立关联（OR=1.08，95%CI：0.98–1.20，p=0.163）。
3.6 基线SII与脓毒症诊断后死亡时间的关联
在59名致命性脓毒症PLWH的完整队列中，基线SII与脓毒症诊断至死亡时间呈适度但显著的正相关（Spearman r=0.3057，p=0.018），而基线SOFA（r=0.060，p=0.647）和APACHE II（r=0.02，p=0.8）均无显著相关。ROC分析确定第0天SII截断值>606（AUC=0.63）和第3天截断值>466.9（AUC=0.72）。使用第0天截断值时，SII组间死亡时间无显著差异（log-rank p=0.052）；使用第3天衍生截断值466.9应用于基线SII时，Kaplan–Meier曲线出现分离（log-rank p=0.028）。基线SOFA<8的患者死亡时间显著长于SOFA≥8的患者（log-rank p=0.0008），而APACHE II截断值15未识别出死亡时间的显著差异（log-rank p=0.53）。多变量Cox回归分析显示，经年龄和基线CD4?T细胞计数调整后，较高的对数转换基线SII与脓毒症诊断后较低的死亡风险独立相关（HR=0.628，95%CI：0.457–0.863，p=0.004）。成分层面分析显示，SII<606的患者血小板计数（51.09 vs 207.0×103/μL，p<0.0001）和中性粒细胞计数（2.45 vs 8.36×103/μL，p<0.0001）显著较低，而淋巴细胞计数无显著差异（p=0.066）。年龄调整Cox模型中，较高血小板计数与较低死亡风险显著相关（每次翻倍HR=0.71，95%CI：0.55–0.91，p=0.008），而SII、中性粒细胞计数和淋巴细胞计数均无显著关联。将SII和血小板计数同时纳入模型时，血小板计数仍显著相关（每次翻倍HR=0.63，95%CI：0.43–0.93，p=0.020），而SII不显著（HR=1.09，95%CI：0.89–1.33，p=0.429）。似然比检验显示，在含年龄和血小板计数的模型中加入SII未显著改善模型拟合（χ2=0.64，p=0.423），而在年龄调整的SII模型中加入血小板计数则显著改善拟合（χ2=5.52，p=0.019）。第0天至第3天的ΔSII在第3天地标Cox模型中与后续死亡时间无显著关联（HR=1.04，95%CI：0.97–1.12，p=0.249）。这些分析表明，低SII与早期死亡之间的关联主要由血小板成分驱动，低SII表型还以循环中性粒细胞显著降低为特征。
四、讨论与结论
研究人员指出，血常规衍生炎症指数并非可互换的系统性炎症测量指标，而是捕获宿主应答演变过程中不同组成部分。SII表现出最稳定的时间特征，在横断面和纵向分析中均持续升高。较低的SII与脓毒症诊断至死亡时间更短相关，这一关联经年龄和CD4?T细胞计数调整后仍然存在。低SII表型以血小板减少和循环中性粒细胞降低为主要特征，而非相对淋巴细胞保留。研究结果支持将SII与常规严重程度评分互补解读，而非替代既定临床评估工具。研究局限性包括样本量相对较小、脓毒症队列仅包含死亡病例、缺乏HIV阴性脓毒症对照组、后期时间点可用患者减少导致的选择偏倚、ROC衍生截断值为内部推导未经外部验证，以及近期ART启动和输血可能影响血细胞计数。研究结论认为，血常规衍生炎症指数在HIV相关脓毒症期间捕获宿主应答的不同维度，SII表现出相对时间稳定性，较低的SII值与致命病例中脓毒症诊断至死亡时间更短相关。低SII的生物学意义取决于其复合值背后的血液学表型，SII不应简单解释为炎症强度指标，而应结合其个体细胞成分进行解读。作为一种低成本且广泛可及的指标，SII值得在HIV感染者脓毒症中作为血液学脆弱性的补充标志物进行前瞻性评估。
