《International Journal of Nanomedicine》：Bioactive Polysaccharide–Phytochemical Supramolecular Co-Assemblies for Carrier-Free and Carrier-Minimized Nanomedicine: Design Principles and Translational Challenges
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无载体与减载体超分子纳米医学旨在减少惰性辅料负担，同时改善难溶性治疗药物的递送。本叙述性综述考察了结合生物活性多糖与植物化学物的共组装体系，并在相关处纳入了天然产物来源的化疗药物。研究人员将真正的分子共组装与多糖包覆、包裹及简单物理混合区分开来。该领域围绕结构
无载体与减载体超分子纳米医学旨在减少惰性辅料负担，同时改善难溶性治疗药物的递送。本叙述性综述考察了结合生物活性多糖与植物化学物的共组装体系，并在相关处纳入了天然产物来源的化疗药物。研究人员将真正的分子共组装与多糖包覆、包裹及简单物理混合区分开来。该领域围绕结构-性质-组装-功能关系进行组织。研究人员评估了疏水相互作用、π-π堆积、氢键、静电吸引及金属配位如何促进组装，同时将实验证实的相互作用与机制性推测分开。随后，研究人员比较了在癌症、炎症性肠病、伤口修复及其他慢性炎症场景中的结构稳定化、受体介导靶向、黏膜屏障调节及刺激响应性解组装。特别关注证据等级、定量制剂属性、生物流体稳定性、阴性或不一致结果、可重复制造及临床转化。本综述提供了一个经证据验证的设计框架，将多糖和植物化学物的特征与组装行为、治疗协同作用及给药途径联系起来。其绿色活性辅料视角可能支持更可持续的纳米医学发展，前提是安全性、可重复性和临床证据缺口得到解决。
论文主体内容总结
超分子化学与非共价驱动力
植物化学物的自聚集
共组装过程通常始于疏水性植物化学物的快速局部自聚集，这些分子自发形成纳米结构的致密内核。具有药学价值的植物化学物，如黄酮类槲皮素（quercetin）、异喹啉生物碱小檗碱（berberine）和二芳基庚烷类姜黄素（curcumin），在结构上以刚性、平面的芳香共轭体系和大量疏水域为特征。当引入水性生理环境时，这些分子受热力学驱动以最小化其与水分子接触的能量暴露。这种疏水效应通过相邻植物化学物分子芳香环之间的分子间π-π堆积相互作用而增强。这些堆积力以面对面、边对面或偏移的结构几何构型呈现，使共轭植物化学物聚集形成紧密堆积的纳米晶或无定形中心核。同时，范德华力进一步稳定这些紧密排列的分子排列。
多糖介导的共组装
功能性生物活性多糖的介入对于控制共组装过程至关重要。这些延伸的大分子链动态地包裹新生疏水植物化学物核心，以在纳米尺度阻止其晶体生长。多糖骨架与凝聚植物化学物核心之间的动态相互作用可分为几种非共价模式。首先，当相互作用的组分具有互补的可电离官能团时，静电相互作用常发挥结构导向作用。例如，壳聚糖（chitosan）与带负电的植物化学物衍生物之间的定向组装。其次，氢键在整个纳米颗粒中作为普遍适用且具有方向性的稳定力。多糖结构上密集排列的羟基、羧基和氨基官能团可作为氢键供体和受体，与植物化学物上的含氧和含氮官能团相互作用。此外，金属离子配位可被设计用于增强共组装的机构完整性。当过渡金属离子（如Zn2+、Cu2+或Fe3+）被引入含有酚类植物化学物和羧化多糖的反应体系时，它们作为超分子交联剂，促进稳定的金属-酚网络的形成。
热力学与动力学
在恒温恒压下，自发的超分子共组装需要整体吉布斯自由能变为负值，反映从分散分子物种到更低自由能组装状态的热力学有利转变。这一有利的热力学轨迹由熵驱动的疏水效应推动，其中疏水植物化学物的聚集将有序的笼状水分子释放到本体溶剂中，从而增加系统的整体平移熵。同时，由聚集植物化学物与包裹多糖之间建立的协同氢键、π-π堆积相互作用和静电相互作用产生的焓贡献进一步降低了整体吉布斯自由能。动力学上，自组装过程是动态的。由于超分子纳米颗粒由可逆的非共价相互作用稳定，其分子组分可以在合适的水性或生理条件下连续地缔合、解离并与周围溶液交换。
确认超分子共组装的实验标准
真正的超分子共组装应与表面包覆、包裹、共价偶联和简单物理混合区分开来。光谱和量热方法可以识别官能团环境、分子流动性、能量转移或结合热力学的变化。X射线衍射（XRD）和差示扫描量热法（DSC）可以检测结晶域的变化，而分子模拟可以识别合理的氢键、π-π、静电或配位接触。动态光散射（DLS）、透射电子显微镜（TEM）、冷冻透射电子显微镜（cryo-TEM）或原子力显微镜（AFM）可以确定纳米尺度的尺寸和形态。最强的归属结合了正交方法和包含各单一组分、物理混合物以及非组装包覆或包裹对照品的对照实验。
多糖的结构与生物活性功能
多糖的结构功能
天然生物聚合物多糖及其衍生物可作为胶体药物递送系统中的生物相容性界面稳定剂、乳化剂和高分子空间稳定剂。未修饰的疏水植物化学物在水性生理环境中常表现出差的润湿性、低水溶性和高界面自由能，导致新生胶体颗粒易絮凝、聚集或沉淀。多糖可通过吸附在新形成的疏水植物化学物聚集体或共组装纳米颗粒表面来缓解这种沉淀，从而提高其分散性、胶体稳定性和再分散性。此外，多糖链的高分子量和庞大构象赋予巨大的空间位阻和静电位阻稳定化。通过调整关键制剂参数，如多糖与植物化学物的精确质量比、水性溶剂的特定离子强度和加工温度，可以调控超分子复合物的最终形态输出，形成均匀球形纳米颗粒、细长高长径比纳米棒、纤维状或蠕虫状胶束结构以及中空囊泡/聚合物结构。
多糖的生物活性功能
主动靶向与受体介导导航：利用天然生物多糖相对于标准合成聚合物的显著生物医学优势是其作为特异性主动靶向配体的固有能力。某些结构复杂的生物多糖对病变细胞表面过表达的特定细胞受体具有高结合亲和力。例如，透明质酸（hyaluronic acid, HA）可被CD44受体识别，因此基于HA的共组装体可优先在肿瘤组织中积累并通过CD44受体介导的内化被肿瘤细胞摄取。同样，甘露聚糖（mannan）对M2样免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞上高表达的甘露糖受体CD206具有靶向特异性。
生物活性与免疫调节多糖功能：除了稳定化和导航外，多糖还可能通过模式识别受体、黏膜屏障相互作用、抗氧化效应、微生物群调节或组织修复信号传导发挥独立的生物活性。
黏膜与生物屏障调节：复杂多糖具有可调的理化特性，包括生物相容性、生物降解性、黏膜粘附性、pH响应性和抗酶降解性，可帮助含多糖或多糖共组装的纳米药物穿越人体内复杂的生物屏障。某些多糖固有地表现出黏膜粘附特性，通过与天然黏蛋白糖蛋白形成广泛的聚合物互穿和氢键网络来实现。特定的生物聚合物，如定制的低分子量壳聚糖和硫酸化海洋多糖，可在纳米颗粒周围形成水合亲水表面层，从而减少非特异性血清蛋白吸附、调理作用和随后的网状内皮系统清除。
刺激响应性解组装以实现按需释放
肿瘤与炎症微环境触发
共组装纳米药物可利用疾病相关的内源性触发因素实现局部、按需的药物释放。许多天然多糖拥有可电离官能团，使其对局部pH变化敏感。例如，壳聚糖富含伯胺基团，在弱酸性细胞外肿瘤微环境和细胞内内涵体/溶酶体中会被质子化，增加的正电荷会破坏稳定共组装的静电平衡和氢键网络，导致聚合物膨胀、结构松散或解组装。
酶与氧化还原响应性解组装
多糖骨架常作为在目标疾病状态下过表达的内源性酶的特异性底物。例如，基于HA的共组装体在系统循环期间相对稳定，但在到达富含透明质酸酶的肿瘤微环境后会发生酶促降解。对于ROS和氧化还原响应性解组装，通过掺入氧化还原活性官能团，如动态硼酸酯键、二硫键或氧化还原敏感的金属-酚配合物，纳米药物可对这些氧化触发因素产生响应。
多响应与级联解组装策略
整合pH敏感多糖与氧化还原响应结构基序到同一超分子或聚合物框架中是广泛研究的策略之一。在系统循环期间，这些纳米颗粒在生理pH和低胞外谷胱甘肽浓度下保持相对稳定。在肿瘤组织中积累后，弱酸性环境可质子化可电离基团，引发第一阶段的不稳定化。随后，细胞内升高的谷胱甘肽浓度通过裂解二硫键或其他可还原连接来进一步破坏组装，加速细胞内有效载荷释放。
广谱生物医学应用
癌症诊疗一体化
这些平台正超越基础药物递送系统，演变为能够同时诊断、成像和治疗实体恶性肿瘤的诊疗一体化试剂。通过将近红外荧光染料与天然化疗药物结合，研究人员构建了可实现实时高分辨率空间追踪肿瘤的无载体纳米平台。此外，基于灵芝多糖的pH敏感纳米颗粒药物递送系统已被开发用于将甲氨蝶呤和10-羟基喜树碱共递送至肿瘤细胞。
胃肠道疾病
源自耐胃酸多糖的无载体纳米平台可为敏感植物化学物提供物理保护，使其免受上消化道酸性条件的影响。这些靶向系统目前正被研究用于治疗溃疡性结肠炎和胃溃疡，它们选择性地粘附于发炎的黏膜表面，缓慢释放抗炎剂，同时提供保护性凝胶样物理屏障。某些多糖可作为益生元底物调节肠道微生物组成，同时充当纳米载体材料。此外，结肠内酶响应性多糖降解允许植物化学物在结肠部位特异性释放。
伤口愈合与组织再生
多糖基聚合物网络模拟天然哺乳动物细胞外基质的关键物理特征，为细胞迁移、成纤维细胞增殖和血管生成提供多孔且生物相容的结构支架。随后共组装植物化学物的持续释放确保抗菌活性并抑制局部炎症，将不愈合伤口从慢性炎症期转变为增殖和重塑期。
协同治疗机制
癌症中的协同免疫调节与化疗
当不同的生物实体共组装成一个纳米颗粒时，所产生的治疗协同作用是显著的。植物化学物或化疗有效载荷诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原。同时，包裹的多糖作为局部免疫佐剂，加速抗原呈递细胞的成熟。这种协调干预减少了原发性肿瘤负荷，并建立了持久的系统性抗肿瘤免疫。
双重抗炎与抗氧化效应
共组装纳米药物通过整合多糖的屏障保护和免疫调节特性与植物化学物的通路特异性抗炎活性，提供了靶向的双重作用干预。海洋和植物源多糖可帮助恢复受损的肠道或黏膜屏障。当与抗炎植物化学物共组装时，这些植物化学物可中断下游细胞内信号级联反应，同时激活细胞保护性抗氧化反应。超分子共组装可以同步两种组分的药代动力学，确保多糖和植物化学物同时到达炎症病灶。
药代动力学与体内命运
吸收与全身分布
超分子共组装可通过将植物化学物稳定在多糖亲水壳内的无定形或半结晶纳米颗粒态，提高表观溶解度、溶出速率和肠道吸收。在系统分布期间，多糖壳可进一步保护富药核心免于过早聚集、结晶、血清蛋白吸附和快速清除。纳米颗粒尺寸还可促进跨肠上皮的内吞摄取和跨上皮转运。
代谢与排泄
由于这些纳米药物由天然且生物相容的组分构建，其代谢分解通常产生低毒性产物。到达系统循环或病理组织后，维持共组装结构的非共价相互作用可因酶解、酸性pH、氧化还原失衡以及与内源性生物分子的竞争性相互作用而逐渐减弱。多糖骨架可被天然存在的酶切割成单糖或短寡糖，进入正常碳水化合物代谢途径。植物化学物组分经历标准的肝脏I相和II相代谢后通过肾脏或胆道途径消除。
体内稳定性、细胞摄取与细胞内命运
在循环中，共组装体遇到血清蛋白、电解质、酶和细胞膜，其结构完整性对于防止植物化学物过早泄漏至关重要。在疾病部位积累后，细胞内在化和细胞内运输决定了药理活性。受体辅助摄取可涉及CD44、CD206或Dectin-1。这些共组装体的细胞内命运通常由内涵体-溶酶体微环境决定，酸性pH、高谷胱甘肽水平、活性氧和疾病相关酶可削弱超分子网络内的非共价相互作用，触发解组装和植物化学物的可控释放。
