面向骨质疏松症治疗的智能水凝胶基胶体系统研究进展

《International Journal of Nanomedicine》：Research Progress in Smart Hydrogel-Based Colloidal Systems for Osteoporosis Treatment

　　

骨质疏松症以骨量丢失和骨微结构退化为特征。传统药物治疗和水凝胶治疗受限于生物利用度低、不良反应、结构不稳定及药物释放性能差。基于智能水凝胶的胶体系统通过多种刺激响应机制实现时空精准药物递送；它们通过清除活性氧（reactive oxygen species, ROS）、调节巨噬细胞极化、抑制破骨细胞和促进成骨分化，重塑骨微环境、调控骨免疫平衡，并恢复成骨细胞-破骨细胞耦联。尽管临床前结果令人鼓舞，包括良好的生物相容性和再生能力，其临床转化仍具挑战。本综述总结了此类智能胶体系统的刺激响应机制、材料性能、靶细胞效应及最新进展，以促进骨质疏松症相关研究和转化进程。

水凝胶的发展与研究进展

传统水凝胶的局限与不足：双膦酸盐等传统药物水溶性高，仅约40%–50%可长期存留骨内并进入骨基质，其余经尿液快速排出；长期使用可能导致颌骨坏死和非典型股骨骨折。水凝胶包封可提高单次药物利用率并减少用药时间，但转运过程中结构不稳定可能破裂，导致局部浓度过高和细胞毒性，因此需发展智能水凝胶。

智能胶体系统的控释：智能胶体系统通过炎症、光热、超声、pH、温度和磁响应等多种刺激响应机制实现精准药物递送；联合多种响应可精确抑制骨吸收、促进骨形成并优化骨再生微环境。

炎症响应：骨缺损部位活性氧（ROS）增加会促进成骨细胞衰老，促炎因子则增强破骨细胞形成。Zhang等的MM/CA@GH-PCL支架可清除ROS并促进巨噬细胞由M1向M2极化，抑制TNF-α和IL-1β，上调IL-4和IL-10；Huang等的HAMA/GelNB水凝胶激活HIF-1α通路，减少M1巨噬细胞并增加Arg-1；Chen等的FAP抑制剂负载微球/m-PGA/GelMA水凝胶抑制促炎基因表达并清除H₂O₂；Jiang等的含SATO水凝胶以ROS依赖方式释放H₂S，抑制破骨细胞形成并促进成骨细胞RANKL表达。但炎症触发因素缺乏疾病特异性，ROS半衰期短且分布不均，过度清除ROS可能损害内源性骨修复。

光热响应：光热机制将光能转化为热能，远程控制药物释放。Li等的DHCP水凝胶实现甲状旁腺激素（PTH）脉冲释放；Silvia等的NIR-BMP-2-HG水凝胶在光照下释放转基因生物因子促进骨再生；Zhang等的CG/BPb水凝胶释放磷酸盐和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），协同促进骨修复。但近红外光穿透深度有限，光热液化可能造成药物单次爆发释放。

超声响应：超声波在生物组织中衰减小、穿透深。Zhang等的UPN@hydrogel释放超短肽SESSE，诱导巨噬细胞M2极化并调节能量代谢；Chen等的含氧纳米气泡水凝胶微球通过超声响应释放氧气，缓解缺氧并促进成骨；Yin等的柚皮苷缓释系统在超声下避免突释，并激活钙、MAPK、cAMP等通路。但超声可能损伤凝胶网络，结构稳定性不足时可能发生自发解离。

pH响应：破骨细胞过度活化导致乳酸堆积和局部pH降低。CS@MSNs-柚皮苷水凝胶在酸性环境释放药物，抑制MAPK/NF-κB通路和NFATc1，阻断骨吸收；GelBA/PVA/MgO₂水凝胶在pH 5.5时降解释放Mg²⁺和H₂O₂，招募骨髓间充质干细胞（BMSCs）并促进成骨分化；AAT-ZCG水凝胶在酸性条件释放唑来膦酸（ZOL），诱导过度活化的破骨细胞凋亡。但体内缓冲系统使局部酸化短暂，H₂O₂可能造成额外组织损伤。

温度响应：温度升高使水凝胶交联键断裂并释放药物。PNPHO水凝胶负载角蛋白肽，加热释放后上调VEGF、FGF、CD31，促进血管生成并与骨形成耦联；HPCH@HA水凝胶包封MgO，释放Mg²⁺诱导巨噬细胞M2极化并促进人脂肪干细胞成骨分化；P407-GelMA@Ls系统在热刺激下释放SDF-1a和IGF-1，经MAPK、JAK/STAT、NF-κB等通路招募BMSCs。但骨质疏松部位与健康组织的温差可能过小，动物与人体体温差异也需关注。

磁响应：磁性纳米颗粒（MNPs）多基于Fe₃O₄或γ-Fe₂O₃。Wang等的MSGs水凝胶在磁热作用下释放siCkip-1，促进成骨和矿化；Xu等的GHF水凝胶在磁场下使纤维定向排列并扩大孔径，增强MAPK、PI3K-Akt、Wnt和钙信号通路。但约41 ℃的轻度磁热可能降低BMSC活性并诱发细胞衰老，MNPs长期残留毒性有待验证。

水凝胶的增强功能

材料性能：新型水凝胶具有自愈合、粘附性、可注射性和结构稳定性。YDC-Gel-Zn水凝胶具备良好流动性和自愈合能力；PEG-pp@nMSC@MT通过纳米囊泡实现褪黑素持续释放；NaHCO₃@NPVs-EH水凝胶在酸性环境中稳定释放碳酸氢钠并保持力学性能。

生物相容性与生物安全性：多种智能水凝胶在细胞共培养中未显示明显细胞毒性并可促进细胞生长，如SF-ZIF@NA、Laponite基超分子纳米复合水凝胶、CS-DHCA/HA-3-APBA/CrPic等。但现有研究多为短期观察，长期安全性仍需验证。

生物安全性与降解产物：智能水凝胶降解产物在体内的归宿和毒性尚不明确。Gel/P@SrZn-MSNs/G水凝胶在体外无明显毒性，但未全面评估大鼠注射后的生理功能；BHRCs可改善骨质疏松大鼠椎体融合，但未报告降解产物的生物学效应。

促进再生：SFMA-Met@MgO复合水凝胶上调Col1、Runx-2、OCN等成骨基因；ZIF-8@BMP-9水凝胶显著提高ALP活性和钙沉积；HBC-nDBM-GelMA@ALN水凝胶上调Alpl、Col1a1、Runx2并缩小骨缺损区域。

骨细胞的精确调控

抑制破骨细胞：Mg@PEG-PLGA水凝胶局部递送H₂和Mg²⁺，减少TRAP阳性多核破骨细胞及破骨酶含量；形状记忆聚合物复合水凝胶负载阿仑膦酸（ALN），下调CTSK、NFATc1、SRC、TRAP、TRAF6基因表达。

促进成骨细胞：仿骨囊泡-水凝胶复合涂层上调OPN、ALP、COL1、OCN、OSX、SMAD1，并激活Piezo1和钙敏感受体促进矿化；GelBA/PVA/MgO₂水凝胶增加RUNX2和OCN表达。但成骨细胞相关研究仍较有限。

激活BMSCs：ICT@CMCS/ALN水凝胶上调Col-1、Alp、Runx-2、OCN，促进大鼠BMSCs成骨分化；IOHM-AS-Mgs逆蛋白石水凝胶微球释放阿仑膦酸钠，并经BMP-SMAD通路调控Runx2和Osterix，促进BMSCs成骨分化。

人工智能的应用：人工智能（AI），尤其是深度学习，可用于预测椎体骨折、辅助诊断和挖掘文献机制。Wang等结合迷走神经磁刺激（mVNS）与AI分析，实验表明mVNS可通过调节肠道菌群改善骨代谢。但相关数据库和算法尚不完善，数据质量和标准化问题仍需解决。

临床转化进展：部分生物材料修复产品已进入临床探索或应用，如JointRep?和Integra Mozaik?，但尚无针对骨质疏松的智能胶体系统完成临床转化。实验室配方在规模化生产、无菌要求、储存稳定性和批次一致性方面存在困难，缺乏标准化流程和原材料基准。

结论：基于智能水凝胶的胶体系统在临床前研究中显示良好的生物相容性和骨再生效果，但仍存在动物模型局限、体内刺激的时空异质性、外源刺激固有缺陷、降解产物长期安全性不明以及制造可重复性差等问题。未来需发展高特异性多刺激响应系统，建立长期安全性评估框架，开展大动物研究，并结合人工智能和基因/mRNA递送技术推动临床转化。