《Journal of Inflammation Research》：Higher Remnant Cholesterol Inflammatory Index is Associated with Mortality in Patients with Lung Cancer: A UK Biobank Prospective Cohort Study with a Supportive External Cohort
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背景 研究人员评估了残余胆固醇炎症指数（RCII）与肺癌患者全因死亡率（ACM）和肺癌特异性死亡率（LCM）之间的关联，并通过循环免疫炎症指标探讨间接关联。方法 主分析纳入4,128名UK Biobank中发生肺癌的参与者，支持性外部队列纳入Longyan F
背景 研究人员评估了残余胆固醇炎症指数（RCII）与肺癌患者全因死亡率（ACM）和肺癌特异性死亡率（LCM）之间的关联，并通过循环免疫炎症指标探讨间接关联。方法 主分析纳入4,128名UK Biobank中发生肺癌的参与者，支持性外部队列纳入Longyan First Hospital的452名病理确诊患者。采用Cox比例风险模型、Kaplan-Meier分析、限制性立方样条、区间敏感性分析以及针对LCM的Fine-Gray竞争风险模型。中性粒细胞计数、白细胞计数、红细胞分布宽度变异系数（RDW-CV）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和系统性炎症反应指数（SIRI）分别在独立的探索性单中介模型中接受检验。结果 在UK Biobank队列中位随访7.0年期间，发生3,130例全因死亡和2,563例肺癌特异性死亡。完全调整后，RCII每增加1个标准差（SD），ACM风险增加6%（HR，1.06；95% CI，1.02–1.10），LCM风险增加5%（HR，1.05；95% CI，1.01–1.09）。相对于最低四分位，最高RCII四分位与ACM（HR，1.19；95% CI，1.07–1.32）和LCM（HR，1.16；95% CI，1.03–1.30）风险分别增加19%和16%相关。在支持性外部队列中，每增加1个SD的完全调整HR为ACM 1.41（95% CI，1.08–1.82）和LCM 1.52（95% CI，1.17–1.98）。探索性分析发现，中性粒细胞和白细胞计数对两种结局均存在显著统计学间接效应，而通过RDW-CV、NLR和SIRI的间接效应仅对ACM显著。结论 肺癌诊断后，较高的RCII与较高的ACM和LCM风险相关，支持性外部队列中结果方向相似。RCII代表一种与肺癌预后相关的宿主代谢-炎症综合标志物，值得在具有临床特征的前瞻性队列中进一步评估。
论文解读
研究背景 肺癌仍是全球癌症发病和死亡的主要原因之一。GLOBOCAN 2022估计约250万新发病例和180万死亡病例，随着人口增长和老龄化，绝对负担预计进一步上升。靶向治疗、免疫治疗、围手术期系统治疗和分子指导治疗已改变肺癌管理格局，但相同分期和治疗方案患者间仍存在明显生存异质性。已确立的预后因素包括TNM分期、组织学、分子亚型、治疗、体能状态及恶病质或营养相关指标。越来越多证据提示，宿主代谢和炎症状态也影响肿瘤生物学、治疗耐受性和系统生理储备，从而参与肺癌结局异质性。代谢失调与慢性炎症可在肿瘤进展中相互强化：异常脂质代谢为增殖肿瘤细胞提供膜成分和能量底物，并可能通过氧化脂质、脂蛋白残粒和脂肪因子重塑免疫微环境；持续炎症可通过核因子κB和Janus激酶/信号转导与转录激活因子3等通路促进细胞存活、血管生成、上皮-间质转化和免疫逃逸。残余胆固醇（RC）反映富含甘油三酯脂蛋白残粒的胆固醇含量，未被低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）完全反映；高敏C反应蛋白（hs-CRP）反映受肿瘤生物学、感染、肥胖、吸烟和代谢异常影响的系统性炎症活动。RCII整合RC和hs-CRP，在一般人群中与死亡和血管事件相关。然而，RCII是否与肺癌长期预后相关、是否可外部重复、循环免疫炎症指标是否在统计学上解释部分关联仍不清楚。因此，研究人员在UK Biobank肺癌患者中评估RCII与ACM和LCM的关联及剂量反应模式，在亚组和敏感性分析中检验稳健性，在中国单中心支持性外部队列中检验可重复性，并探索中性粒细胞计数、白细胞计数、RDW-CV、NLR和SIRI的统计学间接关联，以刻画RCII的预后相关性及与该代谢-炎症信号相关的循环炎症表型。
研究概况与意义 研究人员开展了一项UK Biobank前瞻性队列分析，并设置支持性外部队列；UK Biobank主分析纳入4,128例发生肺癌的参与者，Longyan First Hospital外部队列纳入452例病理确诊肺癌患者。研究得出，肺癌诊断后较高RCII与较高ACM和LCM风险独立相关，主要敏感性分析稳定，外部队列方向一致；探索性分析提示中性粒细胞和白细胞计数对两种结局存在显著统计学间接效应，RDW-CV、NLR和SIRI的间接效应仅对ACM显著。其意义在于，RCII由常规血脂测量和hs-CRP推导，代表一种与肺癌预后相关的宿主代谢-炎症综合标志物，可作为预后评估和纵向监测的实用候选指标，值得在具有临床特征的前瞻性队列中进一步评估。
关键技术方法（不超过250字） 研究采用UK Biobank中4,128例肺癌参与者及Longyan First Hospital 452例病理确诊肺癌患者。主要统计方法包括Cox比例风险模型、Kaplan-Meier分析、限制性立方样条（RCS）、区间敏感性分析及以非肺癌死亡为竞争事件的Fine-Gray竞争风险模型；对中性粒细胞计数、白细胞计数、RDW-CV、NLR和SIRI分别构建探索性单中介模型；UK Biobank缺失协变量采用链式方程多重插补并按Rubin规则合并；另开展亚组交互、Schoenfeld残差检验、完整病例分析、排除诊断后1年内结局、调整及分层基线至诊断间隔，以及5,000次bootstrap估计中介效应置信区间。
研究结果
参与者特征 UK Biobank分析纳入4,128例肺癌患者，平均年龄61.64±5.80岁，女性占50.22%，RCII中位数5.37（IQR，2.45–12.21）。随RCII四分位升高，当前吸烟者、较低教育程度和高血压者比例增加；BMI、hs-CRP、LDL-C、中性粒细胞计数、白细胞计数、RDW-CV、NLR和SIRI总体升高，HDL-C降低。支持性外部队列纳入452例患者，平均年龄60.24±10.27岁，女性占55.53%；较高RCII类别患者更老、男性更多、当前饮酒和当前吸烟者更多、高血压更多，肿瘤更大且晚期TNM分期比例更高。
UK Biobank队列中RCII与ACM和LCM的关联 UK Biobank中位随访7.0年，记录3,130例全因死亡（75.8%）和2,563例肺癌特异性死亡（62.1%）。完全调整模型中，RCII每增加1个SD，ACM风险增加6%（HR，1.06；95% CI，1.02–1.10），LCM风险增加5%（HR，1.05；95% CI，1.01–1.09）；与Q1相比，Q4的ACM HR为1.19（95% CI，1.07–1.32），LCM HR为1.16（95% CI，1.03–1.30）。RCS显示RCII与ACM和LCM总体关联显著（均P < 0.001），非线性P值分别为0.069和0.098，提示在观察范围内风险近似线性增加。Kaplan-Meier曲线显示高RCII组总生存和肺癌特异性生存较低，log-rank P均<0.001。
亚组和敏感性分析 探索性亚组分析中，RCII与死亡关联的方向在性别、年龄、饮酒、BMI、高血压和心血管病分层中总体一致，无稳定效应异质性证据；糖尿病交互P值对ACM为0.019、对LCM为0.017，关联主要见于无糖尿病者；吸烟状态与RCII对ACM交互P值为0.058。排除索引日期后1年内结局后，连续和四分位RCII分析的方向及统计学显著性未实质性改变；完整病例分析估计与多重插补主分析接近。UK Biobank基线评估至肺癌诊断中位间隔7.74年（IQR，4.55–10.75年），额外调整该间隔后估计与主分析相似，分层分析未见效应修饰证据。Fine-Gray竞争风险分析中，RCII仍与LCM正相关（每1-SD sHR，1.07；95% CI，1.03–1.11；P < 0.001），Q4较Q1的sHR为1.19（95% CI，1.07–1.33；P=0.002），四分位趋势P=0.003。
支持性外部队列 外部队列中位随访4.6年，发生56例全因死亡（12.4%）和37例肺癌特异性死亡（8.2%）。完全调整模型中，RCII每增加1-SD的ACM HR为1.41（95% CI，1.08–1.82），LCM HR为1.52（95% CI，1.17–1.98）；与Q1相比，Q4对应HR分别为2.97（95% CI，1.09–8.05）和4.28（95% CI，1.23–14.92）；完全调整趋势P值对ACM为0.086、对LCM为0.049。Kaplan-Meier曲线显示高RCII组总生存和肺癌特异性生存较差。
循环免疫炎症指标的探索性中介分析 对ACM，五个候选循环免疫炎症指标均显示显著探索性统计学间接效应；中性粒细胞计数、白细胞计数、SIRI、RDW-CV和NLR解释的RCII-ACM关联比例分别为26.48%、23.42%、16.15%、10.60%和9.69%。对LCM，仅中性粒细胞计数和白细胞计数显示显著间接效应，分别解释22.00%和19.70%；RDW-CV、NLR和SIRI的间接效应无统计学显著性。
讨论总结 本研究表明，较高RCII与肺癌患者更高的全因和肺癌特异性死亡独立相关，主要敏感性分析稳定，支持性外部队列在调整肿瘤和临床特征后呈相同方向关联。探索性间接效应分析将RCII-死亡关联与循环中性粒细胞和白细胞计数联系起来，ACM还可见经RDW-CV、NLR和SIRI的额外间接关联。这些结果将既往关于残粒脂蛋白代谢和系统炎症与长期健康结局的证据，从癌症发生推进到肺癌诊断后预后。Wang et al报告较高RCII与NHANES和CHARLS全因死亡及NHANES癌症死亡相关；Xu et al显示RC和hs-CRP共同识别包括肺癌在内的癌症发病风险升高，并在Kailuan队列显示RC与炎症的双向纵向关系；Tian et al则发现RC单独与肺癌死亡无正关联，提示hs-CRP所代表的炎症背景是RCII捕获预后信息的重要组分。RCII不同于主要反映炎症、营养耗竭或循环细胞平衡的指标，其整合残粒脂蛋白负担与系统炎症，捕获宿主状态中一个不同但生物学相关的维度。基线高RCII与肥胖、不良血脂谱、吸烟、高血压和较高循环炎症细胞指数聚集，这些特征汇聚于胰岛素抵抗、氧化应激、内皮功能障碍、慢性炎症信号和生理储备下降。原文提出可能的生物学通路：残粒脂蛋白富含胆固醇和甘油三酯，为膜合成、能量产生和代谢适应提供底物；肿瘤细胞及基质或免疫细胞可重编程脂质摄取、储存和脂肪酸氧化，过量和氧化脂质可改变巨噬细胞极化、树突细胞功能和T细胞活性；细胞因子驱动的系统炎症激活NF-κB和JAK/STAT3等通路，促进肿瘤细胞存活、血管生成、侵袭和免疫逃逸；代谢功能障碍可放大炎症信号，炎症又可改变肝脏和脂肪脂质处理，Xu et al报告的RC-hs-CRP纵向关系支持这种前馈代谢-炎症环路。中性粒细胞可通过活性氧、蛋白酶、细胞因子、中性粒细胞胞外诱捕网、血管生成信号和抑制抗肿瘤淋巴细胞活性促进肿瘤进展，较高白细胞计数可反映持续细胞因子驱动的髓系生成和系统免疫激活；中性粒细胞和白细胞计数对ACM和LCM的显著间接效应符合代谢-炎症负担与不良髓系表型相关。NLR和SIRI还纳入淋巴细胞或单核细胞区室，RDW-CV反映氧化、营养和造血应激；它们与ACM的间接关联进一步提示RCII捕获超越肿瘤特异过程的系统脆弱性，包括对心血管病、感染、衰弱和其他竞争性死因的易感性。外部队列在可获得详细肿瘤特征用于多变量调整的人群中重现关联，支持该代谢-炎症信号的可推广性。RCII也较实用，由常规可得的血脂测量和hs-CRP计算，无需专门检测，适合与常规临床病理因素及已建立的炎症和营养相关指数一起进一步评估，尤其在评估治疗和生存期动态变化的研究中。局限包括：UK Biobank中RCII来自肺癌诊断前单次基线测量，缺乏分期、组织学、分子改变、治疗、体能状态和恶病质标准化信息；外部队列为单中心且死亡数较少，分类估计精度受限；非肺癌死亡已在Fine-Gray敏感性分析中处理，但残余混杂和死因错分仍可能存在；候选炎症指标与RCII同次评估，间接效应分析应解释为统计学通路信号而非因果中介证据。未来需在诊断时及连续测量RCII、具有全面肿瘤表型并正式评估判别、校准、重分类和决策曲线性能的前瞻性队列中明确RCII的临床作用。
研究结论翻译 较高的RCII与肺癌患者较差的总生存和肺癌特异性生存独立相关，支持性外部队列结果一致。观察到的与循环炎症细胞指标的关联进一步支持RCII作为与肺癌结局相关的代谢-炎症负担综合标志物。由于RCII由常规血脂测量和hs-CRP推导，它代表用于预后评估和纵向监测的实用候选指标。有必要开展整合连续RCII测量与详细肿瘤和治疗信息的前瞻性研究，以明确其增量临床价值。
