《Journal of Inflammation Research》：Mechanobiology in Osteoarthritis: From Crosstalk of Mechanosensitive Signaling Pathways to the Intervention Mechanisms and Therapeutic Potential of Exercise
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是全球最常见的关节退行性疾病。它曾被视为被动的“磨损”过程，现已被公认为一种代谢活跃的全关节疾病，由遗传、代谢、炎症和力学因素共同驱动。其核心病理在于力学转导（mechanotransduction）失败——失调的力学敏感信号网络破坏关节稳态，导致软骨退变、滑膜炎和疼痛。本综述通过网络生物学视角重新审视OA发病机制，强调OA源于复杂力学敏感网络的失调——包括Piezo、瞬时受体电位香草酸亚型4（Transient Receptor Potential Vanilloid 4, TRPV4）、整合素-黏着斑激酶（Integrin–Focal Adhesion Kinase, integrin-FAK）、Hippo/Yes相关蛋白-含PDZ结合基序的转录共激活因子（Hippo/YAP-TAZ）以及Wnt/β-catenin等通路。这些通路通过共享的第二信使（钙离子、活性氧）发生广泛的串扰，共同决定细胞命运。此外，运动作为一种生理性“机械治疗”（mechanotherapy），能够重新校准这一网络，将细胞反应从分解代谢/炎症状态转向合成代谢/稳态状态。研究人员还探讨了通过精准机械治疗、先进药物递送和生物材料恢复网络平衡的转化潜力。OA本质上是一种力学转导失败导致的系统性网络失衡。未来治疗应从单一靶点干预转向对失调网络的系统性重编程。利用生物材料、智能药物递送和个性化运动，可推动OA管理从症状缓解迈向主动组织再生和疾病逆转。
论文主体内容总结
引言
骨关节炎（OA）是全球最常见的关节退行性疾病，也是持续性疼痛和功能障碍的主要原因。其发病率随老龄化和肥胖而稳步上升，造成显著的社会经济和医疗负担。病理上，OA以进行性关节软骨退变、滑膜组织炎症、软骨下骨异常重塑和骨赘形成为特征。尽管传统上被视为被动的“磨损”过程，当前研究已将OA认定为一种代谢活跃的全关节疾病，由遗传、代谢、炎症和力学因素之间的复杂相互作用驱动。力学过载（如损伤、肥胖、力线异常）和力学欠载（关节制动）均被认为是关节组织稳态的重要破坏因素，是疾病级联反应的关键启动者和传播者。
力学转导是力学力精确转化为生化和细胞信号的过程，对肌肉骨骼组织的发育、维持和修复至关重要。在关节软骨中，软骨细胞、滑膜细胞和骨细胞对力学刺激高度敏感。在生理负荷下，协调的力学转导支持合成代谢活动、基质合成和组织韧性。相反，病理性负荷对这一系统的破坏会诱导分解代谢、促炎和退行性信号，导致OA病理改变。因此，OA从根本上可被重新描述为一种力学转导失败的疾病。
非药物管理，特别是运动疗法，是OA临床指南的基石，已被证明能缓解疼痛、改善功能并可能改变疾病进程。从力学生物学角度看，运动构成一种受控的生理性力学刺激形式。其治疗功效被假设源于其能够重编程OA关节中失调的力学敏感网络，将细胞反应从分解代谢和炎症状态转向合成代谢和稳态状态。
文献检索与研究选择
研究人员对PubMed、Web of Science、Scopus和Google Scholar等主要数据库进行了全面文献检索，纳入截至2026年7月20日发表的研究。检索策略采用了“Osteoarthritis”与“Mechanobiology”、“Mechanotransduction”、“Signaling pathways”、“Exercise Therapy”、“Mechanotherapy”、“Mechanosensitive ion channels”、“Drug delivery”、“Biomaterials”、“Targeted therapy”、“Inflammation”、“Gene therapy”和“pain”等关键词及医学主题词（MeSH）的组合。最终纳入156篇文章。
OA中的关键力学敏感信号通路
关节细胞并非依赖单一受体感知微环境中的力学力，而是通过高度复杂的分子传感器和转导器阵列完成这一过程。这些通路相互交织，将瞬时的物理力学信号准确转化为持续的生化级联反应，进而维持或破坏组织稳态。
膜受体与力学敏感离子通道
作为细胞膜形变的“第一响应者”，力学敏感离子通道在毫秒内将物理力转化为跨膜离子流（主要为Ca2+?），从而快速触发下游信号网络。
Piezo通道（Piezo1/2）：作为软骨细胞中的核心力学传感器，大型三聚体通道Piezo1直接响应压缩、剪切应力和改变的基质刚度引起的膜张力。在OA病理条件下，Piezo1的表达水平和力学敏感性显著上调。其异常激活引起的大量Ca2+?内流是多种病理级联反应的中心枢纽。它不仅激活介导凋亡和肥大的钙调磷酸酶（CaN）/活化T细胞核因子（NFAT）轴，以及调控能量代谢稳态的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素机制靶蛋白复合物1（mTORC1）通路，还直接驱动控制细胞骨架动力学和促退变基因转录的丝状肌动蛋白（F-actin）/Yes相关蛋白（YAP）通路。
瞬时受体电位香草酸亚型4（TRPV4）：TRPV4是另一种关键质膜力学传感器，对细胞外基质刚度、渗透压和流体剪切应力的细微波动高度敏感。尽管TRPV4激活也触发Ca2+?内流，但其偶联的转录程序与Piezo1显著不同，主要富集于软骨细胞表型维持、细胞体积调节和促合成代谢反应。Piezo1与TRPV4之间存在深刻的协同和拮抗串扰，同时靶向双通道通常能获得更优的软骨保护效果。
电压门控钠通道（Nav）、电压门控钙通道（Cav）和钾（K?）通道：Nav通道（如Nav1.7）广泛表达于非兴奋性软骨细胞中，是干预OA相关病理和外周伤害性信号的重要靶点。Cav通道负责将力学力转化为细胞内钙振荡，靶向其α2亚基的配体（如PD-0200347）可通过抑制细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）通路显著延缓软骨退变。K?通道（包括ATP敏感性钾通道和线粒体钾通道）对力学过载具有不可替代的保护作用，如对抗细胞肿胀、调节葡萄糖感知和抑制线粒体介导的凋亡。
细胞-基质黏附与细胞骨架力学转导系统
整合素-黏着斑激酶（Integrin-FAK）信号轴：软骨细胞通过整合素受体紧密锚定于细胞周基质（PCM），整合素构成细胞解读基质生化和生物力学性质的主要桥梁。力依赖的整合素物理聚集触发FAK的自磷酸化。激活的FAK随后招募Src家族激酶和衔接蛋白，强力激活下游Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）（Erk1/2、p38）和PI3K/AKT信号网络。作为核心调控枢纽，该轴直接控制细胞存活、增殖、细胞骨架重塑以及基质金属蛋白酶（MMPs）的转录和释放。病理性力学负荷彻底扰乱整合素-FAK信号，驱动软骨细胞走向高分解代谢、促炎的病理表型。
Hippo/YAP-TAZ转录调控通路：肌动蛋白细胞骨架既是力学力的物理传感器，也是核心效应器。细胞外力直接调节F-actin聚合状态和丝张力。在低力学应力或细胞骨架解聚下，Hippo激酶级联（MST1/2、LATS1/2）保持高度活跃，促进转录共激活因子YAP和TAZ的磷酸化，将其隔离在细胞质中的非活性状态。相反，升高的细胞骨架张力解除Hippo级联的抑制，去磷酸化的YAP/TAZ迅速转位入核并结合TEA结构域（TEAD）等转录因子，全面驱动与增殖和基质合成代谢相关的基因。然而在OA中，持续的病理力学应力导致YAP/TAZ的慢性核积累，反向上调降解酶MMP13和含血小板反应蛋白基序的解整合素金属蛋白酶5（ADAMTS5），成为触发软骨基质降解的转录驱动因素。
分泌通路与下游关键代谢网络的串扰：力学微环境的变化也深刻调节一系列与发育和稳态相关的分泌和代谢通路，构成完整力学感觉网络的末端下游组件。Wnt/β-catenin通路：生理负荷将Wnt信号维持在精细调节的稳态范围内，而异常力学应力则触发该通路的病理过度激活，促进β-catenin核转位并上调驱动软骨细胞肥大和去分化的靶基因（如X型胶原表达），同时抑制核心软骨基质基因（II型胶原）的合成。转化生长因子-β（TGF-β）/骨形态发生蛋白（BMP）通路：这些细胞因子的生物利用度受力学应力紧密调控，异常力学刺激破坏TGF-β与BMP之间的局部平衡，加重软骨代谢紊乱和异常软骨下骨重塑。PI3K/AKT/mTORC1和CaN-NFAT通路：作为Piezo1等通道的直接下游效应器，这两条级联协调控制软骨细胞合成代谢活性、自噬通量和骨重塑平衡，是连接上游物理力学刺激与下游基因表达程序不可或缺的生化纽带。
整体机制总结：力学敏感相互作用组
OA的发生和进展并非源于单一受体或孤立信号通路的功能障碍，而是源于整个力学敏感相互作用组稳态的破坏。生理力学信号转导的失败触发不同信号网络之间错综复杂的串扰，将离散的力学刺激转化为持续的分解代谢和病理程序。
软骨退变与细胞命运的恶性转化
网络失衡从根本上重塑软骨细胞的基因表达谱，使细胞偏离合成代谢状态，走向高度激活的分解代谢和破坏性表型。分解代谢转变：病理激活的Piezo1/TRPV4通道与整合素-FAK复合物交织，协同过度激活下游MAPK（p38、JNK）和核因子κB（NF-κB）信号通路。同时，持续异常力学应力诱导YAP/TAZ的病理性核转位，直接促进MMP13和ADAMTS5等基质降解酶的强力转录。这种多节点协同攻击加速了核心细胞外基质（ECM）成分（包括II型胶原和聚集蛋白聚糖）的裂解。异常细胞命运与终末分化：失调的信号网络不仅诱导基质降解，还驱动软骨细胞肥大、衰老和细胞死亡。Piezo1介导的Ca2+?超载与氧化应激产生强协同效应，触发内质网应激和软骨细胞凋亡。此外，Piezo1-谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴的鉴定证实力学感知直接调节铁死亡——一种铁依赖性细胞死亡程序，将异常力学应力与细胞内代谢-离子失衡和脂质过氧化紧密耦合，最终加速不可逆的软骨细胞损伤。
力学-炎症正反馈环路：“力学-炎症回路”
在OA的致病级联中，异常力学微环境是主要启动者，而炎症是强效催化放大器。异常力学负荷通过Piezo1等力学敏感通道直接触发软骨细胞中促炎细胞因子（如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α））和前列腺素的强力释放。这些分泌的细胞因子不仅直接破坏ECM稳态，还反过来显著降低力学敏感通道的激活阈值，使软骨细胞对后续微小力学刺激产生超敏反应。这种相互促进的耦合机制建立了自我维持的恶性力学-炎症正反馈环路。这解释了为何仅靶向下游炎症的临床抗炎单一疗法往往疗效有限——持续的上游病理力学驱动因素（包括力线异常和肥胖力学负荷）不断维持炎症级联并延续OA进展。
疼痛发病机制：多组织网络衰竭的外周和中枢输出
OA引起的慢性疼痛并非局部组织损伤的简单反映，而是跨越软骨、骨、滑膜和神经系统的系统性网络衰竭的临床表现。在外周敏化方面，失调的力学敏感网络上调神经活性介质（包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和各种促炎细胞因子）的合成和释放，这些可扩散的生物活性物质通过降低表达Piezo2、TRPV1和酸敏感离子通道（ASIC）的外周感觉神经末梢的放电阈值而强烈致敏。在骨-神经串扰方面，受骨细胞力学信号调节的异常软骨下骨重塑和增强的破骨细胞活性触发前列腺素E（PGE）等关键介质的释放，直接修饰背根神经节（DRG）神经元中的钠通道并进一步降低疼痛阈值。
运动疗法：基于力学生物学的网络重编程策略
在当前的OA临床指南中，非药物管理特别是运动疗法被普遍推荐为一线治疗。从力学生物学角度看，运动远不止是一种症状缓解策略，它代表了最自然、最有效的生理性力学刺激形式。其核心治疗价值在于通过精准机械治疗主动重新校准和重编程病理失调的力学敏感网络。
离子通道与钙信号的生理性重塑
规律适度的运动通过步行、骑行、太极拳等活动产生周期性力学应变，引导软骨细胞走向修复表型。适度周期性力学应变诱导规律、温和的振荡性Ca2+?信号模式，使Piezo1通道维持在生理待机状态。临床前证据验证了适当负荷模式可下调OA软骨中病理过度表达的Piezo1。同时，运动诱导的软骨基质内流体动力学变化强力激活TRPV4通道，其激活强烈促进合成代谢和促存活信号，包括上调II型胶原和聚集蛋白聚糖，直接对抗分解代谢驱动力。运动衍生的力学刺激还调节电压门控钠通道和钙通道，协同优化细胞内钙振荡以保持软骨细胞表型并抵抗凋亡。钾通道的力学激活有效缓解力学过载诱导的软骨细胞肿胀，防止细胞过度膨胀和随后的病理凋亡。
整合素介导黏附及下游信号正常化
运动产生的周期性力学应变精确调节整合素结合和FAK激活动力学，促进成熟黏着斑的组装并激活促存活和合成代谢的PI3K/AKT信号通路。激活的AKT抑制促凋亡因子并促进mTORC1介导的蛋白质合成。运动调节的整合素信号还可调节Ras同源（Rho）/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）通路，引导细胞骨架重组走向促进稳态的构型，而非静态过载诱导的高应力状态。
整合素-基质黏附与细胞骨架的动态稳态
运动衍生的力学力通过肌动蛋白细胞骨架转导和解读。生理负荷诱导平衡的动态肌动蛋白细胞骨架形成，防止持续的高细胞骨架张力，从而阻断YAP/TAZ的病理性核积累。通过重塑细胞骨架张力，运动广泛调节张力敏感转录因子的活性，成功将细胞基因表达谱从分解代谢表型转向合成代谢表型。
经典分泌信号通路的双向稳态
适当力学负荷将过度激活的Wnt信号限制在生理范围内，有效防止软骨细胞肥大和去分化。力学力激活潜伏TGF-β并优化BMP信号，在软骨和软骨下骨中创造有利于基质合成和组织修复的微环境。
抗炎重编程：破坏“力学-炎症回路”
运动诱导关节组织局部和全身性抗炎微环境，显著抑制NF-κB通路激活并减少IL-1β、TNF-α、环氧合酶-2（COX-2）和PGE等促炎介质的释放。局部炎症因子的清除消除了炎症降低力学敏感通道激活阈值的负反馈机制，从根本上破坏自我维持的力学-炎症正反馈环路，从而阻止进行性组织破坏并从源头缓解外周和中枢疼痛敏化。
转化前景：靶向力学敏感信号网络
将OA重新概念化为力学敏感网络失调的疾病，为治疗干预开辟了变革性途径。未来OA管理的核心在于制定积极恢复网络稳态的策略。
从单靶点到网络靶向的药理学策略
传统药物开发常聚焦于单一分子，在OA的复杂环境中成功率有限。网络药理学旨在调节生物网络中的多个靶点，其核心在于调节生物网络中的多个关键节点，实现从“症状缓解”到“结构修复”的转变。鉴于通路间的串扰和代偿，同时靶向可能至关重要。例如，联合抑制Piezo1和TRPV4，或共调Piezo2和NF-κB，可能产生优于单一药物的协同疗效。双特异性抗体或多靶点小分子药物的开发将成为未来精准药物设计的焦点。聚焦下游节点整合器可提供更广泛的控制。YAP/TAZ在维持软骨细胞表型和抑制肥大中发挥关键作用，开发安全有效的YAP/TAZ转录活性抑制剂或上游关键激酶（如特异性FAK或ROCK抑制剂）调节剂可重新平衡整个网络的输出，但这需要精细的细胞类型特异性以避免全身毒性。
关节内网络调节的先进递送系统
关节的无血管软骨和快速滑膜清除构成重大挑战。能够感知OA微环境变化的智能纳米载体或水凝胶（响应MMP活性增加、酸性pH或ROS水平升高等OA相关微环境信号而释放载荷）可确保位点特异性作用，最大化疗效并最小化脱靶效应。例如，MMP敏感肽交联的水凝胶可在软骨退变最严重的区域精确释放Piezo1抑制剂。来自间充质干细胞（MSCs）的工程化外泌体代表理想的递送平台，具有对损伤组织的天然趋向性、低免疫原性，并可装载治疗性货物（如靶向PIEZO1或YAP1的miRNA）。
网络重编程的分子-细胞治疗
针对关键力学敏感节点的干预已进入分子精准时代。Piezo1通道对软骨细胞感知力学负荷至关重要，敲除此通道可显著改变软骨细胞对压力的反应并减轻退变。TRPV4通道在维持软骨稳态中发挥重要作用，调节该通道可增强软骨的力学适应性。合成力学生物学为OA治疗提供了新策略，研究人员提出构建“力学响应型”智能细胞，通过合成基因回路感知异常负荷并自主分泌抗炎因子进行自我修复。MSCs的力学历史通过表观遗传修饰留下记忆，体外力学预 conditioning可重塑MSCs的染色质状态，使其在关节内植入后具有更强的抗炎和成软骨能力。力学刺激的MSCs来源外泌体富集关键分子，有效调节YAP/TAZ信号通路并促进软骨再生。
生物材料与组织工程：作为力学生物学支架
新型生物材料通过模拟天然细胞外基质的动态生物力学特性，直接引导软骨细胞力学敏感网络的重编程。材料的应力松弛速率显著调节YAP核转位，快速松弛的支架更好地维持软骨细胞表型。压电材料在关节运动期间产生内源性电场，可开发仿生压电支架通过机械-电转换激活钙通道，模拟生理运动对软骨的网络重编程效应。智能水凝胶可实现“按需”药物释放，设计力学敏感递送系统仅在关节经历病理过载时释放治疗剂，从而精确阻断“力学-炎症环路”。3D生物打印可用于制造具有梯度力学强度的仿生支架，成功模拟天然软骨的空间力学梯度，引导区域特异性细胞力学反应。
迈向个性化机械治疗：诊疗整合
人工智能在医疗保健中的发展为提升患者和临床团队结局、降低成本、改善群体健康提供了无与伦比的潜力。利用患者特异性生物力学模型，AI技术可准确预测不同运动方案对关节软骨应力分布的影响。由于OA患者病因和治疗反应存在显著差异，OA管理必须基于个体临床表型。通过可穿戴设备实时监测力学负荷，确保运动干预保持在最佳“治疗窗口”内，开启了精准机械治疗的创新时代。
生物信息学分析验证
火山图展示了OA与正常样本之间基因表达的统计显著性和倍数变化。显著下调基因（如NFKB2、TNFAIP3、DDIT4、GADD45B、CXCL2、CCL20、CXCL8、IL6、PTGS2）主要与炎症、免疫调节和细胞应激相关。值得注意的是，IL6和CXCL8等经典炎症细胞因子在OA样本中的下调提示临床干预可能已抑制了这些下游炎症过程，但疾病仍在进展。相反，显著上调基因（如UCP2、SCRG1、NELL1、EPYC、PTGDS、CX3CR1、WNT5B、TNFSF11、MMP1、MMP3、MMP9、OGN、WIF1、CEMIP、COL1A1）主要参与ECM重塑和骨代谢，MMPs和COL1A1的上调反映了高度活跃的软骨破坏和异常组织重塑。
基因网络图揭示了OA相关基因间的复杂相互作用。力学核心基因（如COL2A1、VEGFA、BGN、FAP）占据中心调控位置且连接度较高，表明它们是力学应力的关键节点整合器。炎症相关基因（如TNF、IL6、CXCL、LIF）和辅助基因围绕其分布。力学核心基因的中心位置表明它们是OA基因网络中的主要调控点，OA发病并非由孤立通路驱动，而是由力学敏感网络的协同性系统级失效所致。
GO气泡图提供了“异常力学转导”核心假说的直接表型证据。最显著富集的生物过程是“细胞外基质组织”和“胶原代谢过程”，均属于ECM重塑类别。“骨发育”、“软骨发育”和“骨化”等过程的显著富集揭示OA是一种全关节骨软骨退行性疾病，力学应力同时驱动异常软骨下骨重塑和软骨细胞的发育重编程。
KEGG通路分析揭示OA的力学生物学机制涉及炎症、代谢和骨软骨重塑之间的复杂相互作用。最显著富集的是“细胞因子-细胞因子受体相互作用”，作为连接力学应力驱动的炎症反应与ECM破坏的中心枢纽。脂质代谢通路（动脉粥样硬化）和AGE-RAGE信号（糖尿病并发症）等机械代谢信号级联的富集强烈表明OA是由力学负荷与系统性代谢紊乱协同驱动的全身性疾病。
箱线图和主成分分析（PCA）图展示了ComBat算法去除批次效应前后的基因表达分布。校正前样本表现出明显的表达异质性，校正后表达分布高度一致。PCA图表明ComBat算法能有效减轻整合多个独立GEO数据集时的严重批次效应，促进多源联合分析以识别真正的差异表达基因和生物标志物。
结论
OA并非由单一通路的局部病变引起，而是由异常力学应力导致的力学转导失败，进而触发复杂信号网络的失调。这些病理变化遍及全关节组织，影响软骨、软骨下骨和滑膜，并与全身代谢紊乱密切相关。临床上，传统抗炎药物往往只能缓解下游炎症表现，却无法靶向上游机械代谢重塑网络驱动的核心发病机制，这正是疾病持续进展和结构损伤不可逆的根本原因。未来治疗策略应从单一靶点干预转向对整个失调网络的重编程。作为受控的生理性力学刺激，运动疗法可通过调节关键信号节点引导关节组织走向稳态。整合生物材料、智能药物递送和个性化运动处方，将治疗从单纯的症状缓解提升至组织再生和疾病逆转，将是实现OA精准医学和结构修复的关键。
