神经退行性疾病中的受体特异性内质网吞噬作用：分子机制与新兴的治疗机会

《Ageing Research Reviews》：Receptor-Specific ER-Phagy in Neurodegenerative Diseases: Molecular Mechanisms and Emerging Therapeutic Opportunities

　　•内质网自噬通过溶酶体清除有毒蛋白质聚集体和受损的内质网片段来维持蛋白质稳态。•长期的内质网应激和受损的内质网自噬会促进神经毒性蛋白质聚集体的积累。•特化的内质网自噬受体通过LIR基序靶向内质网亚区进行自噬清除。•包括化学伴侣、纳米制剂和基因治疗在内的间接药理学策略是可行的神经保护策略。•鉴于神经退行性蛋白病的负担，直接调控特定受体的内质网自噬代表了一个迫切的治疗需求。

引言
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS），越来越被认识到是由错误折叠和聚集的蛋白质在神经元内的病理积累引起的蛋白病（Xu, Lei等人，2025）。这些构象改变的蛋白质，尤其是β-淀粉样蛋白、过度磷酸化的tau蛋白、α-突触核蛋白和突变型亨廷顿蛋白，具有天然寡聚化和错误折叠的倾向，这超出了细胞蛋白质稳态防御机制的能力（Wilson, Satapathy等人，2023）。由此产生的蛋白毒性聚集体破坏了基本的神经过程，包括钙稳态、线粒体完整性、囊泡运输、突触可塑性和蛋白质降解途径，进一步导致进行性的突触功能障碍和神经元损失（Bashir, Aiman等人，2024）。因此，蛋白质稳态的破坏被认为是多种神经退行性疾病发生和进展的共同病理特征。
细胞蛋白质稳态的核心是内质网，它负责新蛋白质的合成、翻译后修饰、折叠和结构验证。内质网稳态的破坏会加剧蛋白质的错误折叠和聚集，从而放大神经退行性过程。未折叠或错误折叠蛋白质的积累以及钙稳态的紊乱会导致内质网应激，并激活适应性质量控制机制，包括未折叠蛋白质反应（UPR）和自噬级联反应（Hasan, James等人，2024）。尽管这些机制有助于恢复细胞稳态，但持续的内质网应激可能会压垮细胞的质量控制机制。然而，在持续的压力之下或随着年龄的增长，这些关键降解机制的损伤会进一步加剧这种低效，导致蛋白质聚集体的积累，并促进神经退行性疾病的发作和进展（Wang等人，2025a；Wang等人，2025b）。因此，维持内质网的完整性和功能对神经元的存活至关重要。

在错误折叠蛋白质和受损细胞组分的积累超过现有质量控制机制容量的情况下，额外的降解途径对于维持细胞稳态变得必不可少。其中，自噬通过促进溶酶体对错误折叠蛋白质和受损细胞器的降解，从而在维持细胞蛋白质稳态和保护神经元免受慢性蛋白质毒性应激方面发挥着关键作用。自噬是一系列进化上保守的溶酶体依赖性降解途径，通过回收细胞内成分（包括功能失调的细胞器、错误折叠的蛋白质、受损的脂质和异常的核酸）来维持细胞稳态（Farré和Subramani，2016；Liu等人，2023）。根据其货物递送机制，自噬可以分为三种主要类型：巨自噬、微自噬和伴侣介导的自噬（Kallergi, Sankar等人，2023）。虽然这三种形式都依赖溶酶体进行货物降解，但它们在货物递送到溶酶体的机制上有所不同（De Leonibus, Cinque等人，2019）。在微自噬中，细胞质物质通过直接内陷或溶酶体膜突起被溶酶体吞噬（Li, Li等人，2012）。在伴侣介导的自噬中，溶酶体膜或自噬体膜没有发生重大变化。相反，含有特定五肽序列的特定细胞质蛋白质被伴侣选择性地识别并递送到溶酶体进行降解（Cuervo，2010）。巨自噬是最为人们所了解的自噬途径，它涉及由双层膜结构——吞噬体对细胞质成分的隔离。当吞噬体闭合后，会形成自噬体，随后与溶酶体融合以实现货物降解和回收（Karabiyik, Lee等人，2017）。自噬途径还可以根据其特异性进行区分：非选择性自噬负责隔离和降解整个细胞质，而选择性自噬则涉及对特定目标的降解；选择性自噬包括内质网自噬、线粒体自噬（线粒体）、溶酶体自噬（溶酶体）、聚集体自噬（蛋白质和RNA目标）、过氧化物酶体自噬（过氧化物酶体）、核糖体自噬（核糖体）和异质体自噬（细胞内病原体）以及脂质自噬（Fleming, Bourdenx等人，2022）。其中，对内质网的选择性降解，即内质网自噬或网状自噬，在生理和病理条件下都已成为一种重要的质量控制机制（Chino和Mizushima，2020）。内质网自噬通过选择性地将受损或多余的内质网片段隔离到自噬体中，然后由溶酶体系统降解，从而驱动内质网的程序性重塑（Mochida和Nakatogawa，2022）。内质网自噬途径可以在长期UPR、营养缺乏、毒素暴露以及其他多种蛋白毒性损伤等应激条件下被激活。内质网自噬的作用涉及多种疾病，包括代谢性疾病、感染性疾病、癌症，尤其是神经退行性疾病（Hübner和Dikic，2020）。
在中枢神经系统中，蛋白质稳态和细胞器稳态受到严格调控，内质网自噬在维持神经元功能和存活中起着关键作用（Mou, Tang等人，2024）。在神经退行性疾病中，异常折叠蛋白质的积累会导致这一途径的失效。内质网内质量控制机制的失效会通过允许有毒蛋白质聚集体和受损的内质网片段持续存在，从而加剧疾病病理，进一步加剧细胞应激并促进神经元功能障碍（Ciccocioppo, Bologna等人，2020）。最近的研究表明，增强内质网自噬可以调节内质网应激，促进神经毒性物质的清除并减轻蛋白毒性损伤（Hill, Sykes等人，2023）。因此，内质网自噬受体的调节作为治疗神经退行性疾病的一个有前景的治疗靶点正受到越来越多的关注。因此，了解这些受体的功能及其失调在神经退行性病理中的作用非常重要。随着全球神经退行性疾病负担的增加以及对内质网质量控制途径在疾病发病机制中作用的日益认识，理解调控内质网自噬的分子机制变得越来越重要。本综述重点介绍了当前对内质网自噬途径的认识，并强调了它们在主要神经退行性疾病中的新兴作用。它还讨论了调节内质网自噬途径中的特异性靶点在恢复神经元蛋白质稳态和对抗神经退行性方面的治疗潜力。

节选内容
内质网：质量控制与应激反应
内质网是一个由相互连接的膜片和管状结构组成的动态广泛的膜网络，作为包括蛋白质稳态调节、脂质代谢、糖异生和钙信号传导在内的关键调控过程的中心平台（Schwarz和Blower，2016）。内质网在合成和折叠大约三分之一的细胞蛋白质组方面起着关键作用（Ajoolabady, Lindholm等人，2023），对其维持稳态至关重要。

分子机制
错误折叠蛋白质的积累和蛋白质稳态的崩溃是神经退行性疾病的根本特征，而内质网应激是其中的核心致病因子（Abisambra, Jinwal等人，2013）。在阿尔茨海默病中，蛋白质稳态的失败与代谢失衡、氧化应激和慢性神经炎症共同作用，导致β-淀粉样蛋白和过度磷酸化的tau蛋白的积累（Shi, Ge等人，2017）。同样，在帕金森病的体外和体内模型中也显示了这一点。

内质网自噬受体
内质网自噬是一种高度特异性的质量控制途径，通过识别和清除受损的内质网区域来维持内质网稳态。内质网自噬受体通过其支持内质网区域识别、膜重塑和招募自噬机制的结构特征参与这一过程（Grumati, Dikic等人，2018）。定义受体拓扑结构的关键结构是网状蛋白同源性域（RHD），其特征是两个疏水的发夹状跨膜结构。

中枢神经系统中的生理功能
中枢神经系统主要由高度分化的有丝分裂后神经元组成，神经元稳态依赖于严格调控的内质网动态，这对维持突触可塑性至关重要（Stavoe和Holzbaur，2019）。在这种背景下，内质网自噬作为主要的质量控制机制，驱动内质网的重塑和受损蛋白质及脂质的降解，从而维持神经元完整性。

神经退行性病理中的内质网自噬
随着全球预期寿命的增加，神经退行性疾病的全球发病率显著上升。根据世界卫生组织的数据，目前约有5000万人受到痴呆症的影响，预计到2050年这一数字将增加到1.3亿人。世界医学协会（WMA）进一步强调，痴呆症是导致残疾、机构化和死亡的主要原因，每年造成的经济负担超过1万亿美元。这些进行性疾病的核心是...

治疗靶点
内质网自噬被认为是多种病理机制中的核心参与者，包括代谢综合征、特定癌症和神经退行性疾病（He, Qian等人，2021）。内质网自噬受到由内质网驻留受体、共因子和信号级联调控的复杂网络的控制。由于这些机制相互作用的高度复杂性，精确地靶向内质网自噬仍然是一项具有挑战性的任务。但越来越多的证据表明...

结论
鉴于神经退行性疾病的复杂多因素发病机制和有限的疾病修正疗法，靶向内质网自噬提供了一种平衡细胞蛋白质稳态的有希望的策略。尽管针对这一途径的转化研究仍处于临床前阶段，但最近的机制研究为针对内质网相关蛋白病的靶向药物发现提供了框架。破解选择性内质网代谢揭示了一组特化的内质网自噬受体，包括...

未引用的参考文献
(Dugger和Dickson，2017；Han等人，2026；Hansson，2021；Lamptey等人，2022；Parthasarathy和Malhi，2022；Sandhir等人，2021；Zerr等人，2024)

利益冲突声明
作者声明在神经退行性疾病中的受体特异性内质网自噬：分子机制和新兴治疗机会方面没有利益冲突。

致谢
感谢新德里科学技术部（DST）提供的奖学金（奖学金编号DST/WISE-PhD/LS/2023/354（G）以及Rashtriya Uchchatar Shiksha Abhiyan（1906/RUSA）的资助。