《Medicina》：Donor Acute Kidney Injury, Delayed Graft Function, and Long-Term Graft Outcomes After Deceased-Donor Kidney Transplantation: A Propensity Score-Matched Competing-Risk Analysis
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背景与目的：供体急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）在死亡供体肾移植中日益受到认识，但其与长期移植物结局的关联仍存争议。研究人员在考虑混杂和竞争风险的情况下，检查了供体AKI与死亡删失移植失败（death-censored graft
背景与目的：供体急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）在死亡供体肾移植中日益受到认识，但其与长期移植物结局的关联仍存争议。研究人员在考虑混杂和竞争风险的情况下，检查了供体AKI与死亡删失移植失败（death-censored graft failure, DCGF）之间的关联。材料与方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入258例成人死亡供体肾移植受者（144例供体有AKI，114例供体无AKI）；分析前所有暴露、结局和随访数据均与原始登记库核对。倾向评分匹配（propensity score matching, PSM；1:1，logit的0.2个标准差（standard deviation, SD）卡钳）产生100对匹配，采用以匹配对为聚类的稳健方差估计。采用Fine–Gray竞争风险回归分析DCGF，将带功能移植物死亡作为竞争事件：匹配队列中的主要供体水平模型，以及全队列中探索性移植后事件模型，并将活检证实的急性排斥反应（biopsy-proven acute rejection, BPAR）作为时依协变量。结果：接受AKI供体肾脏的受者中延迟移植肾功能（delayed graft function, DGF）发生率为49.0%，匹配对照为33.0%（p = 0.031），且供体AKI后DGF持续时间更长（中位10 vs. 7.5天，p = 0.039）；DGF频率在AKI 2–3期陡升（63.0%和80.8%），而1期与非AKI组相当（23.4% vs. 33.0%）。供体AKI与DCGF无显著关联（亚分布风险比（subdistribution hazard ratio, sHR）1.91，95%置信区间（confidence interval, CI）0.95–3.86，p = 0.07；5年累积发生率23.1% vs. 13.8%，Gray p = 0.064）。在探索性移植后事件模型中，DGF >14天与DCGF相关（sHR 3.29，95% CI 1.53–7.07，p = 0.002），时依急性排斥反应独立与DCGF相关（sHR 2.71，95% CI 1.16–6.33，p = 0.021）。结论：供体AKI与DGF发生率更高、尤其持续时间更长相关，但与长期DCGF无显著关联，且不能排除具有临床意义的关联。在探索性模型中，多变量调整后延长的DGF（>14天）仍与DCGF相关。在适当临床背景下可考虑移植供体AKI肾脏，尤其注意移植后早期病程。
研究背景与问题：死亡供体肾移植是适合终末期肾病患者的优选肾脏替代治疗，较长期透析具有生存优势。供体AKI在死亡供体中常见，且是肾脏弃用的常见原因；多中心队列报告44.1%的供体存在AKI。供体AKI可经缺血–再灌注损伤触发炎症级联和氧化应激，影响移植物功能与免疫原性；但年轻或基线肾功能保留的健康老年供体中的AKI也可能是急性、可逆性损伤而非慢性实质损害。既往关于供体AKI与移植结局的研究结果不一致：部分大型登记分析和meta分析未发现其与长期移植物失败显著相关，而ADOPT研究（以摘要形式报告）描述AKI严重程度与1年移植物失败存在剂量依赖关系。与此同时，DGF的预后意义可能取决于持续时间而非仅发生与否，但持续时间阈值在不同队列中不一。供体特征和器官选择实践可混杂比较，带功能移植物死亡会阻止后续移植物失败，应在估计移植物失败累积发生率时作为竞争事件考虑。因此，研究人员在PSM队列中检验供体AKI与DCGF的关联，并探索AKI严重程度、供体血清肌酐动态及移植后事件与长期移植物失败的关系。
研究人员开展的研究及结论与意义：研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2015年1月至2022年12月在Yeni Yüzy?l University Gaziosmanpasa Hospital接受移植的258例成人死亡供体肾移植受者，其中144例供体有AKI、114例无AKI；PSM形成100对匹配；主要采用Fine–Gray竞争风险回归，将带功能移植物死亡作为竞争事件。研究结论为：供体AKI与DGF发生率更高及持续时间更长相关，但与长期DCGF无统计学显著关联，且宽置信区间不能排除临床相关关联；探索性分析提示AKI分期存在严重程度梯度但需确认；延长DGF（>14天）在多变量调整后仍与DCGF相关。其意义在于为供体AKI肾脏的临床利用提供相对审慎的证据，提示不应将AKI状态作为孤立排除标准，而应关注移植后早期病程，尤其是DGF持续时间。
关键技术方法（不超过250字）：研究人员采用单中心回顾性成人队列，样本来源于Yeni Yüzy?l University Gaziosmanpasa Hospital 2015年1月至2022年12月死亡供体肾移植受者；供体AKI按KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，肾脏病改善全球预后）2012指南血清肌酐标准定义并分期；采用PSM（1:1，卡钳0.2个logit标准差）构建100对匹配，以匹配对为聚类进行稳健方差估计；采用Fine–Gray竞争风险回归估计DCGF的sHR，将带功能移植物死亡作为竞争事件；主要模型为匹配队列供体水平模型，探索性模型在全成人队列中纳入DGF持续时间分类和时依BPAR；并开展AKI分期、供体肌酐入院至获取变化、DGF替代编码及多项敏感性分析；分析使用R 4.3.3。
3.1 研究队列与倾向评分匹配：通过队列描述和PSM，258例中144例（55.8%）接受AKI供肾、114例（44.2%）接受非AKI供肾；在匹配协变量完整的257例中形成100对匹配（200例），相当于合格AKI受者的69.9%。匹配后8个匹配协变量中6个的标准均数差（standardized mean difference, SMD）<0.10，供体体重指数（body mass index, BMI）和受者BMI仍有残留不平衡（SMD 0.18和0.14）；非匹配特征中供体男性、心血管病、肾小球肾炎和抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyte globulin, ATG）诱导亦有残留不平衡。结论是匹配改善了可比性，但残余不平衡需通过协变量调整敏感性分析处理。
3.2 移植后结局：通过匹配队列比较，AKI供肾受者DGF发生率高于非AKI受者（49/100 [49.0%] vs. 33/100 [33.0%]，p = 0.031），且DGF持续时间更长（中位10天，四分位距（interquartile range, IQR）7–18 vs. 7.5天，IQR 4–11；p = 0.039）。原发性无功能（primary non-function, PNF）在匹配AKI组为1.0% vs. 0%；BPAR为18.0% vs. 21.0%（p = 0.72）；患者生存1年86.0% vs. 90.0%、3年81.4% vs. 87.9%、5年78.4% vs. 84.6%（log-rank p = 0.27）；DCGF累积发生率1年12.0% vs. 6.0%、3年15.6% vs. 10.7%、5年23.1% vs. 13.8%（Gray p = 0.064）。早期非免疫并发症中尿路感染住院（22.0% vs. 13.0%，p = 0.14）和肺炎（6.0% vs. 2.0%，p = 0.28）在AKI组数值更高但无统计学意义。结论是供体AKI主要与早期DGF更多、更长相关，患者生存和BPAR未见显著差异，DCGF差异未达统计学显著。
3.3 竞争风险分析：通过Fine–Gray竞争风险分析，5年DCGF累积发生率为23.1% vs. 13.8%（Gray p = 0.064），带功能移植物死亡累积发生率为15.6% vs. 12.3%（p = 0.56）。匹配队列供体水平模型中，供体AKI与DCGF无显著关联（sHR 1.91，95% CI 0.95–3.86，p = 0.07），追加协变量调整后基本不变（sHR 1.93，95% CI 0.92–4.07），未匹配全队列相似（sHR 1.77，95% CI 0.91–3.46）；置信区间宽，兼容无关联和临床相关风险增加。探索性分期分析中，1期sHR 1.57（95% CI 0.64–3.88）、2期2.08（0.70–6.20）、3期3.15（1.04–9.55，p = 0.043），每期序贯趋势1.46（95% CI 1.02–2.08，p = 0.04），但因分期水平残余协变量不平衡，应视为探索性。供体血清肌酐从入院至获取的变化每1 mg/dL调整sHR 1.26（95% CI 0.98–1.63，p = 0.07），四分位组5年DCGF为18.3%、8.5%、21.8%、25.5%（Gray p = 0.13），限制性立方样条未见显著偏离线性（p = 0.13）。结论是供体AKI与DCGF无统计学显著关联但估计方向偏危害，3期信号需确认，肌酐动态未显著相关。
3.4 多变量竞争风险模型：通过全成人队列的探索性移植后事件模型，DGF >14天与DCGF显著相关（sHR 3.29，95% CI 1.53–7.07，p = 0.002），时依BPAR亦独立相关（sHR 2.71，95% CI 1.16–6.33，p = 0.021）；DGF ≤14天与DCGF无显著关联（sHR 0.50，95% CI 0.21–1.23，p = 0.13）。供体AKI在该模型中sHR 1.27（95% CI 0.61–2.65，p = 0.52），但该系数条件于DGF，不代表其总关联；扩大标准供者（expanded criteria donor, ECD）状态、供体术前肌酐、供体年龄和受者年龄均不显著。模型区分度可接受（Harrell C统计量0.72）；诊断未显示明确系统性偏离， scaled-Schoenfeld检验全局p = 0.443，供体术前肌酐有协变量特异信号（p = 0.034），但log-time交互不显著（p = 0.485），DGF和BPAR估计基本不变。结论是延长DGF和时依BPAR与DCGF独立相关。
3.5 延迟移植肾功能：发生率、持续时间及影响：通过匹配队列和全队列分析，匹配队列AKI组DGF为49.0% vs. 33.0%（p = 0.031）；AKI 2期和3期DGF频率升至63.0%和80.8%，1期为23.4%，与非AKI组33.0%相当且数值更低，未见全分期单调梯度。全队列DGF为73/144（50.7%） vs. 36/114（31.6%，p = 0.003），中位DGF持续时间10 vs. 7天（p = 0.029）。全队列中DGF >14天者5年DCGF为40.2%，DGF ≤14天为11.6%，无DGF为15.2%（Gray p < 0.001），且模型2中DGF >14天sHR 3.29；匹配队列相应5年估计为24.9% vs. 16.2%和18.0%，差异无统计学意义（Gray p = 0.23）。替代编码中，DGF >中位9天 vs. 其他sHR 2.58（95% CI 1.30–5.15，p = 0.007）；三分位分析最低三分位sHR 0.91（0.37–2.23，p = 0.84），最高三分位sHR 3.21（1.50–6.90，p = 0.003），8–14天三分位无DCGF事件而不可估计；DGF有 vs. 无sHR 1.22（0.61–2.42，p = 0.57）；C统计量0.69–0.75。结论是DGF持续时间而非仅发生与长期DCGF相关，>14天尤其重要。
3.6 供体血清肌酐水平动态：通过分析供体入院至获取的血清肌酐变化（术前减基线；负值表示获取前改善），因连续住院测量未在分析数据集中统一获得。AKI供体术前肌酐更高且入院至获取升高更大（全队列中位变化0.94 vs. 0.02 mg/dL）；该变化与DCGF无显著关联（调整sHR 1.26每1 mg/dL，95% CI 0.98–1.63，p = 0.07）。结论是本研究未确立肌酐动态的独立预后作用或优于AKI分期，其临床相关性仍不确定，需具连续住院测量的研究进一步明确。
3.7 敏感性分析：通过多项敏感性分析，标准标准供者（n = 108；32个完整对，最大残留|SMD| 0.33）中供体AKI与DCGF仍不显著（sHR 1.80，95% CI 0.48–6.84，p = 0.39），因残余不平衡需谨慎解释。排除PNF后全队列（n = 256）中DGF >14天仍与DCGF相关（sHR 2.96，95% CI 1.31–6.68，p = 0.009），供体AKI不显著（sHR 1.31，95% CI 0.62–2.79，p = 0.48）。DGF阳性受者中，匹配子集为49例AKI和33例非AKI（19个完整对，最大|SMD| 0.64），全DGF阳性队列中DGF >14天 vs. ≤14天sHR 5.24（95% CI 2.05–13.35，p < 0.001），匹配子集方向一致但不精确（sHR 2.60，95% CI 0.85–7.93，p = 0.09）。2个月界标分析（n = 233；22例DCGF事件）中DGF >14天仍相关（sHR 3.57，95% CI 1.26–10.17，p = 0.017）。结论是主要发现在多种分析中总体一致，但回顾性单中心设计限制外推。
讨论部分总结：研究人员未检测到供体AKI与长期DCGF的统计学显著关联，但估计方向偏危害且置信区间宽，不能解释为无关联或等效。该结果与Nozdrin et al.纳入超过100000例肾移植的meta分析一致，即供体AKI与长期移植物或患者生存无明确关系但DGF发生率更高；与以摘要形式报告的ADOPT研究所述剂量依赖关联不同，差异可能涉及人群、结局定义、随访、方法学细节、单中心与多中心实践异质性等。PSM可改善已测基线协变量可比性，但不能消除残余或未测混杂，因此估计的是关联而非因果效应；竞争事件采用Fine–Gray模型，sHR应在此尺度解释。供体AKI总体与长期失败无显著关联可能部分反映其常为短期、潜在可逆损伤；探索性分期分析提示3期信号，但因分期水平残余不平衡和样本量小，需确认且不应过度解释。供体AKI与早期功能障碍强相关：DGF更频繁、更持久，2–3期陡升而1期类似非AKI，早期感染相关住院数值更高；仅DGF >14天在多变量调整后仍与DCGF相关，其他编码及PNF排除、界标、DGF限制分析方向一致，但匹配DGF阳性子集不精确。肌酐动态未显著相关，不支持其作为独立预后标志物。ECD状态在本探索性模型中未显著，供体年龄呈边缘关联（sHR 1.03/年，p = 0.053）。BPAR以时依方式建模后与DCGF相关，AKI与非AKI组BPAR频率无显著差异，但并不能确立免疫风险等效。临床意义是可在适当临床背景下考虑AKI供肾而非以AKI状态孤立排除，并关注早期移植后病程和DGF持续时间；预防或缩短DGF是否改善长期结局需前瞻性评估。局限包括单中心、仅成人、DCGF事件数限制协变量、匹配后BMI残余不平衡、分期分析不平衡、连续住院肌酐/血流动力学/尿量/炎症标志物不可用、AKI仅基于肌酐标准、早期并发症可能低估、残余和未测混杂不能排除；优势包括所有暴露、结局和随访数据逐条与原始登记库核对、PSM、竞争风险方法、综合评估AKI严重程度、肌酐动态、DGF、免疫事件和早期并发症，中位随访55个月。
研究结论翻译：在这一倾向评分匹配的成人队列中，未检测到供体AKI与长期DCGF之间存在统计学显著关联，尽管较宽的置信区间不能排除具有临床意义的关联，且跨AKI分期的探索性严重程度梯度值得确认。供体AKI与DGF发生率更高、尤其持续时间更长相关。在全成人队列的探索性移植后事件模型中，多变量调整后延长的DGF（>14天）仍与DCGF相关，且界标分析、排除PNF分析和基于持续时间的敏感性分析中估计方向一致。BPAR作为时依协变量建模，亦与DCGF相关。这些发现提示，在适当临床背景下仍可考虑移植供体AKI肾脏，同时应认识到其长期风险的不确定性。观察到的延长DGF与移植物失败之间的关联支持进一步研究移植后早期事件以及可能缩短DGF和改善移植物恢复的策略，这些应被视为有待检验的假设，而非本研究已确立的结论。
