异甘草苷元在乳腺癌治疗中的应用：从机制洞察到先进的纳米递送策略

《Biochemical Pharmacology》：Isoliquiritigenin in breast cancer therapy: from mechanistic insights to advanced nano-enabled delivery strategies

　　异甘草素（ISL）是一种源自甘草属植物的查耳酮类化合物，展现出多靶点抗乳腺癌活性，但面临药代动力学方面的局限性。本综述综合了关于ISL分子靶点和作用机制的证据，并评估了纳米递送策略。在临床前模型中，ISL通过miR-374a/PTEN/Akt通路抑制增殖，通过miR-200c/C-JUN/β-catenin通路逆转上皮-间质转化（EMT），通过抑制GRP78和重新激活WIF1靶向癌症干细胞，抑制芳香化酶和COX-2，调节破骨细胞活性，并重编程糖酵解和色氨酸代谢。独立研究小组证实ISL通过circNAV3/EGFR通路抑制脑转移，通过降低PD-L1增强免疫反应，并通过IRF5/SLC7A5/IDO1通路重编程色氨酸代谢。系统综述汇总了33项研究中的证据。三阴性乳腺癌（TNBC）是最有前景的临床前适应症，ER+乳腺癌可能是潜在靶点。已开发四种纳米制剂平台以克服低生物利用度、快速II相代谢和短半衰期。分子对接预测ISL与PTEN、GRP78、β-catenin和COX-2结合，但需要生物物理验证。关键差距仍然存在：关键机制需要独立验证，纳米制剂数据主要来自一个研究小组，且尚无纳米-ISL进入临床试验。本综述提供了一个假设生成框架，优先关注机制复制、可扩展的GMP生产、符合GLP的毒理学研究和合格生物标志物。乳腺癌的持续挑战：治疗耐药性与转移乳腺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，这一负担不仅源于高发病率，更源于疾病深刻的生物学复杂性和适应性韧性[1]。当代肿瘤学将乳腺癌分为不同的分子亚型——Luminal A/B（激素受体阳性）、HER2富集型和三阴性型——每种亚型都具有独特的致病驱动因素、临床行为和治疗脆弱性[2]。三阴性乳腺癌核心肿瘤抑制信号：PTEN/Akt轴的调节磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路是乳腺癌中肿瘤发生的核心驱动因素，调控细胞存活、增殖和代谢。该通路的关键负性调节因子是肿瘤抑制性磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN），其功能在癌症中常受到损害。调节该轴被认为是ISL抗肿瘤作用的机制之一。一种提议的机制涉及致癌性microRNA-374a的下调查耳酮的药代动力学特征：一个常见的转化障碍许多植物化学物质（包括类似ISL的查耳酮）多靶点药理学的良好前景，经常受到次优药代动力学（PK）特性的限制，这是天然产物药物开发中一个有据可查的挑战[65], [66]。ISL是这一问题的典型代表。药代动力学研究，包括Peng等人（2016a）的工作，已表征了ISL在体内的命运。口服给药后，ISL表现出中等且可变的生物利用度，在啮齿动物中估计在20-30%之间纳米-ISL策略概述：不断增长的临床前组合为了解决ISL的药代动力学局限性，在临床前研究中探索了各种纳米制剂策略。这些系统旨在增强溶解度、防止代谢、延长循环时间和/或促进靶向递送，遵循纳米医学中应用于ISL特定物理化学性质的既定原则[88], [89]。已为ISL开发了多种纳米制剂平台，在不同方面解决不同的药代动力学挑战从临床前前景到临床假设：关键性重新评估基于第4部分概述的制剂策略，表6说明了每种纳米-ISL平台如何战略性地与乳腺癌的特定标志对齐，为将递送系统与治疗目标相匹配提供了框架。前面的部分综合了支持ISL作为针对乳腺癌标志的多靶点药物的机制性理由和临床前疗效数据，以及为克服其固有...而开发的纳米制剂策略结论异甘草素（ISL）在临床前模型中通过调节miR-374a/PTEN/Akt、miR-200c/C-JUN/β-catenin和GRP78/WIF1轴展现出多靶点抗乳腺癌活性。分子对接模拟为ISL与这些关键靶点的相互作用提供了结构假设，其中GRP78显示出最强的预测结合亲和力（ΔG = -8.650 kcal/mol），其次是COX-2（-8.432 kcal/mol）、PTEN（-6.773 kcal/mol）和β-catenin（-6.518 kcal/mol）。这些计算机预测...CRediT作者贡献声明Kumar Ganesan：撰写-审阅与编辑，撰写-原稿，可视化，软件，资源，项目管理，方法论，调查，数据整理，概念化。Gao Yuanze：撰写-审阅与编辑，撰写-原稿，软件，资源，调查，正式分析，数据整理，概念化。Fei Gao：可视化，验证，软件，资源，方法论，调查，正式分析，数据整理。Fu Peng：可视化，软件...利益冲突声明作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能会影响本文所报告的工作。致谢本工作得到了四川省中医药管理局资源（2024ZD04）的支持稿件准备过程中生成式AI和AI辅助技术的使用声明在准备本稿件期间，作者使用了ChatGPT（OpenAI, GPT-4o）进行语言润色、结构建议以及表格和图表的草稿摘要。所有AI生成的内容都经过作者的彻底审阅、编辑和验证，作者对本出版物的最终内容承担全部责任。Kumar Ganesan|Gao Yuanze|Fei Gao|Fu Peng|Zhiyu Wang|Dong Wang|Neng Wang|Jianxia Dong|Jianping Chen