心血管和抗糖尿病药物的线粒体药理学：病变心脏中心脏保护与心脏毒性的机制基础

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Mitochondrial pharmacology of cardiovascular and antidiabetic drugs: Mechanistic basis of cardioprotection and cardiotoxicity in the diseased heart

　　

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  线粒体功能决定心血管代谢药物的疗效与毒性。
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  心血管药物调节线粒体生物能量学和氧化还原平衡。
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  抗糖尿病治疗影响线粒体质量控制通路。
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  线粒体储备决定药物反应是适应性还是有害的。
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  以线粒体为重点的策略可能改善精准心血管代谢治疗。

引言

心血管疾病药物在病变心脏中的疗效和毒性日益受到线粒体药理学的影响，线粒体药理学是决定治疗反应的重要因素，但目前仍未得到充分整合。几乎所有主要的心血管和抗糖尿病治疗类别——包括二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、他汀类、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）调节剂和β-肾上腺素能受体阻滞剂——都会通过直接或间接的方式影响线粒体生物能量学、氧化还原平衡、钙处理或细胞死亡信号传导。在受应激的心肌细胞中，这些细胞器过程往往决定了细胞是适应还是进展为功能障碍、心律失常或细胞死亡。然而，线粒体通路在很大程度上仍未纳入药物分类体系、临床指南和治疗决策中，这些决策仍主要依赖血流动力学或代谢终点 [1], [2]。

这一差距并非源于机制认识的缺乏，而是缺乏将线粒体终点与治疗决策直接联系起来的临床验证。

这一脱节在病变心肌中尤为关键，因为线粒体储备已受到慢性代谢应激、缺血、压力负荷或持续性神经体液激活的限制。在这种情况下，对氧化通量、活性氧信号或钙缓冲的药理学调节可使线粒体行为从适应性应激信号向不可逆损伤转变。为全身血糖、血脂或血压控制优化的药物可能因此加剧线粒体功能障碍，并在脆弱心脏中引发心脏毒性。相反，一些最初并非作为心脏药物开发的治疗——最值得注意的是SGLT2抑制剂——已显示出与线粒体效率改善、氧化还原稳态和质量控制通路改善相平行的持续心脏保护作用。这些对比鲜明的结果凸显了一个关键原则：在病变心脏中，线粒体反应往往决定了临床获益或损害，而不仅仅取决于药物类别本身 [3]。

尽管有大量的实验证据将线粒体调节与心血管结局联系起来，但相关文献仍然分散。现有综述 [2], [4] 通常孤立地讨论特定疾病状态下的线粒体功能障碍或药物诱导的毒性，而未将治疗获益和损伤沿共同的机制连续性进行整合。本综述在临床应用的病理背景下，综合分析了广泛使用的心血管和抗糖尿病药物的线粒体药理学特性。我们探讨了这些药物在急性和慢性暴露窗口下如何调节线粒体生物能量学、氧化还原信号、钙稳态、动力学、线粒体自噬和基因组稳定性，并将这些特征与临床结局联系起来，包括缺血再灌注损伤、心力衰竭进展、心律失常发生和药物诱导的心脏毒性。通过这一分析，我们提出了一个通过线粒体视角解读心血管代谢治疗的综合框架，同时明确指出在常规临床应用之前必须解决的转化医学差距。将心血管代谢药物与线粒体调控通路联系起来的概念框架总结于图1。

章节摘要

线粒体药物作用与时间性应激反应

药物是否影响线粒体功能，首先取决于其到达该细胞器并在疾病条件下持久存在的能力。脂溶性、净电荷和内膜电位决定了线粒体可达性和基质内蓄积，在各药物类别之间形成了陡峭的选择性梯度 [8], [9]。因此，某些药物蓄积浓度远高于血浆浓度，而另一些药物则被有效排除在外。

脂溶性化合物可跨线粒体膜扩散。

电子传递链调节：复合物特异性药物相互作用

电子传递链（ETC）是药物-线粒体相互作用的常见部位。许多心血管代谢药物会部分抑制复合物I、耗竭辅酶Q、损害下游电子流，或间接通过神经体液信号调节通量。这些效应是保护性的还是有害的，取决于剂量、暴露时间和基线线粒体储备。

二甲双胍产生轻度、浓度依赖性的复合物I抑制，降低NADH氧化、膜电位和ATP。

他汀类药物（脂溶性 vs 水溶性）

他汀类降低甲羟戊酸衍生的辅酶Q??（CoQ??）合成，这可能限制电子转移并改变氧化还原和钙处理。脂溶性他汀（阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀）比水溶性他汀（普伐他汀、瑞舒伐他汀）更容易穿透肝外组织和线粒体，形成了一个与脂溶性、剂量和持续时间成正比的线粒体不良反应的合理暴露梯度 [1], [39]。短期线粒体应激可能

他汀相关心肌病

他汀毒性涵盖线粒体肌病的光谱范围。辅酶Q??耗竭可损害呼吸功能、降低膜电位、扰乱钙处理、增加活性氧，并在慢性暴露下导致线粒体DNA拷贝数减少 [1]。骨骼肌通常最先受累；心脏受累不常见，通常出现在低储备状态下。临床明显的心肌病罕见，常表现为亚急性非缺血性收缩功能障碍，可能在

药物诱导线粒体效应的检测

检测心脏中药物诱导的线粒体效应，并不依赖于单一平台，而是依赖于识别趋同信号模式——这些模式可区分适应性作用与早期毒性，并确定哪些效应能超越实验体系。当功能性、结构性和系统性指标在不同模型和暴露条件下保持一致时，置信度可提高。

迈向保护线粒体的治疗策略

认识到许多心血管代谢药物具有显著的线粒体效应——在某些背景下有益，在其他情况下有害——应影响治疗药物的选择、联合和持续使用方式。保护线粒体的策略将线粒体储备视为一个具有临床意义的约束条件，旨在防止脆弱心脏发生医源性能量衰竭。具体而言，这涉及限制多药联用和高暴露带来的累积线粒体负担，并优先

迈向线粒体导向的心血管代谢药理学

心血管代谢药理学日益受到线粒体生物学的影响。许多广泛使用的药物类别具有临床显著的线粒体效应，这些效应可以支持能量韧性和质量控制，也可以逐步损害呼吸能力、氧化还原平衡和结构完整性。这些效应在缺血性心脏病、心力衰竭和糖尿病心肌病中往往具有决定性作用。因此，进展需要将线粒体同时作为治疗靶点和

结论

心血管代谢药物在线粒体水平上是表现出保护作用还是毒性，取决于具体情境：剂量、持续时间、组织暴露、疾病状态和心肌储备。轻微或短暂的扰动可激活适应性反应，增强质量控制和效率；而在低储备心肌中持续的应激则驱动累积损伤，其特征为线粒体DNA损伤、网络失衡、通透性转换敏感化以及最终衰竭。临床获益和

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