《Breast Cancer: Targets and Therapy》：Predictive and Prognostic Value of Androgen Receptor Expression Across All Molecular Subtypes in Patients with Breast Cancer Who Received Neoadjuvant-Treatment: Single-Center Retrospective Analysis
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目的：雄激素受体（AR）表达在所有分子亚型的多数乳腺癌中均可检测到；然而，其对病理学完全缓解（pCR）的预测价值以及对接受新辅助化疗（NACT）的全人群队列长期生存的预后贡献尚未完全明确。
患者与方法：在这项回顾性、单中心队列研究中，纳入了2013年至2025
目的：雄激素受体（AR）表达在所有分子亚型的多数乳腺癌中均可检测到；然而，其对病理学完全缓解（pCR）的预测价值以及对接受新辅助化疗（NACT）的全人群队列长期生存的预后贡献尚未完全明确。
患者与方法：在这项回顾性、单中心队列研究中，纳入了2013年至2025年间在伊斯坦布尔梅迪波尔大学医院接受NACT的196例所有分子亚型的早期乳腺癌患者。通过免疫组织化学法（SP107克隆）评估治疗前AR表达，预设阈值为50%。主要终点为无事件生存期（EFS）；共发生35次EFS事件。进行了多变量Cox比例风险回归（三个预设协变量）、Kaplan–Meier分析和竞争风险建模。
结果：139例患者（70.9%）检测到AR≥50%。总体pCR率为30.1%（59/196）。在多变量模型中，AR≥50%与更优的EFS独立相关（风险比[HR]=0.396，95%置信区间：0.199–0.786；p=0.008）。AR≥50%组与AR<50%组的估计5年EFS分别为82.2%和69.8%（log-rank p=0.031）。检测到显著的AR×pCR状态交互作用（p=0.032），其中AR的预后梯度在残留病灶患者中最为显著（AR高表达组与低表达组的5年EFS分别为77.9%和52.9%）。在HR+/HER2?疾病中，AR低表达状态反而预测了更高的pCR率（AR中位数40% vs 90%；p=0.027），但长期EFS较差，这与“腔面悖论”一致。亚组分析为探索性和假设生成性质。
结论：在这项回顾性单中心队列中，治疗前AR≥50%在多变量模型中与更优的EFS独立相关，对pCR状态具有补充作用。显著的AR×pCR交互作用支持AR在残留病灶人群中提供差异化的预后信息。这些假设生成的发现支持在新辅助化疗后进行AR分层风险评估的前瞻性评价。
研究背景与目的
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。新辅助化疗已成为早期乳腺癌治疗的重要组成部分，可实现保乳手术并提供体内化疗敏感性评估。病理学完全缓解是公认的替代终点，与无事件生存期风险降低约69%相关。然而，大多数患者，尤其是激素受体阳性疾病患者，未能达到pCR，这凸显了在残留病灶人群中进行风险分层的生物标志物的需求。雄激素受体在70%-90%的乳腺癌中均有表达，在管腔型疾病中表达率最高，在三阴性乳腺癌中最低。AR与pCR之间的关系呈现亚型特异性模式：在HR+/HER2-疾病中，AR阳性与较低的pCR率相关，但AR阳性残留病灶患者的长期生存优于AR低表达患者——这一现象被称为“腔面悖论”。尽管证据不断积累，但很少有研究在同一全人群队列中同时评估AR在所有四种分子亚型中的预测价值和预后价值。因此，研究人员开展了一项回顾性研究，旨在：(1)评估治疗前AR表达对pCR的预测价值；(2)确定AR是否为调整pCR、淋巴结状态和分子亚型后的独立EFS预后因素；(3)表征pCR与AR状态的联合预后价值；(4)评估残留病灶中新辅助化疗后的受体动态变化。
研究方法
本研究为一项回顾性、单中心队列研究，数据来源于土耳其伊斯坦布尔梅迪波尔大学医院。纳入2013年1月至2025年12月期间接受新辅助化疗的早期乳腺癌患者。主要关键技术方法包括：(1)免疫组织化学法评估AR、雌激素受体、孕激素受体、HER2和Ki67的表达，AR采用SP107克隆并以50%为预设阈值；(2)依据圣加仑2021标准进行分子亚型分类；(3)主要终点为EFS，定义为从诊断至进展/复发或任何原因死亡的时间；(4)统计分析方法包括Kaplan–Meier法和Log rank检验、多变量Cox比例风险回归模型（含三个预设协变量：AR状态、pCR、腋窝淋巴结评分）、竞争风险建模（Aalen–Johansen估计量）、Harrell’s C指数及Bootstrap内部验证、时间依赖性AUC估计、敏感性分析（保证时间校正、界标分析、治疗时代校正、LASSO惩罚Cox回归、替代AR阈值）。
研究结果
患者特征：共纳入196例患者，中位年龄46岁。分子亚型分布为HR+/HER2-占41.3%，HR+/HER2+占26.5%，HR-/HER2+占14.3%，TNBC占17.9%。中位随访时间为36.7个月。
AR表达与分布：治疗前AR阳性（≥1%）见于160例患者（81.6%），AR中位数为90%。应用预设50%阈值，139例患者（70.9%）为AR高表达。AR高表达率在不同亚型间差异显著：HR+/HER2-为78%，HR+/HER2+为87%，HR-/HER2+为75%，TNBC为29%。
AR表达与病理学完全缓解：总体pCR率为30.1%。AR总体上不是pCR的显著预测因子。但在HR+/HER2-亚型中，达到pCR患者的AR显著低于残留病灶患者（中位数40% vs 90%；p=0.027），与腔面悖论一致。其他亚型未见显著关联。
AR表达与无事件生存期：AR≥50%与总体更优的EFS相关（5年EFS 82.2% vs 69.8%；log-rank p=0.031），并在HER2阳性亚型中显著（83.1% vs 60.0%；p=0.005）。在HR+/HER2-疾病中，差异数值上一致但未达统计学显著性（81.0% vs 62.3%；p=0.185）。
pCR与AR对EFS的联合影响：达到pCR的患者无论AR状态如何均预后极佳（5年EFS约100%）。在残留病灶患者中，AR高表达状态与显著更好的EFS相关（77.9% vs 52.9%）。AR×pCR交互作用项在Cox模型中具有统计学显著性（p=0.032），支持AR在pCR达成者和残留病灶患者中提供不同的预后信息。
多变量Cox回归与敏感性分析：最终模型中，AR≥50%、pCR和腋窝淋巴结水平均与EFS独立相关。AR的HR=0.396（p=0.008），模型C指数为0.728。Bootstrap内部验证确认乐观度极小（校正后C指数0.72）。一系列敏感性分析（保证时间校正、界标分析、治疗时代校正、LASSO惩罚回归、替代AR阈值）均得到一致性结果。竞争风险分析证实AR的保护效应特异于疾病进展而非竞争性死亡。
讨论与结论
研究发现，治疗前AR表达≥50%与更优的EFS独立相关，对pCR状态具有补充作用。AR×pCR交互作用的正式统计学显著性（p=0.032）确立了效应修饰关系，而非仅依赖描述性分层。AR在残留病灶患者中定义了具有临床意义的预后梯度（77.9% vs 52.9%）。在HR+/HER2-疾病中AR与pCR呈负相关但预后良好，再现了“腔面悖论”。受体动态分析显示，新辅助化疗后PR和Ki67显著下降，而AR和ER相对稳定。临床上，pCR×AR分层将AR低表达残留病灶识别为最高风险亚组，值得在前瞻性试验中评估强化辅助策略。
结论：在这项回顾性单中心队列中，治疗前AR表达≥50%在多变量模型中与更优的EFS独立相关，对pCR状态具有补充作用。统计学显著的AR×pCR交互作用（p=0.032）正式支持AR在残留病灶人群中提供差异化预后信息。这些假设生成的发现支持在新辅助化疗后进行AR分层风险评估的前瞻性评估；然而，在AR被纳入常规新辅助化疗后风险分层之前，需要进行前瞻性外部验证。
