产前母亲抑郁症状与出生后早期婴儿皮层下体积减小相关：基于HEALthy Brain and Child Development多中心队列的1,810名婴儿研究

《Biological Psychiatry Global Open Science》：Early Infant Subcortical Volume is Associated with Maternal Prenatal Depression

　　

Background：产前母亲抑郁症状（prenatal maternal depression symptoms, PMDS）与婴儿神经发育差异相关。对情绪加工至关重要的脑区在胚胎早期发育，似乎对PMDS暴露尤其敏感。Methods：本研究使用纵向、多中心HEALthy Brain and Child Development研究数据。主要分析纳入1,810名具有皮层和皮层下结构磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）及PMDS数据的婴儿。照护者完成心理健康问卷。PMDS效应采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models）估计，协变量（covariates）包括母亲特征（分娩时年龄、教育）、婴儿特征（MRI时校正年龄、性别、全脑体积）和数据采集站点。还进行了敏感性分析（sensitivity analyses）（如产次、出生体重、早产）。Results：PMDS与较小的右侧杏仁核、双侧苍白球、伏隔核和壳核体积相关。与既往观察到的杏仁核体积性别差异相反，PMDS与男婴（N=948）和女婴的右侧杏仁核体积差异均相关。早期产后母亲抑郁症状与所测脑体积无显著相关。总之，这些发现提示PMDS与出生后不久可检测的婴儿皮层下脑结构相关，即使在考虑产后母亲抑郁症状后也是如此。此外，在考虑抑郁家族史和孕期处方药使用后，这种负相关仍显著。Conclusions：在迄今最大的新生儿样本之一中，PMDS预测生命最初数周内测量的婴儿皮层下脑体积较小。研究结果补充了越来越多识别与早期脑发育相关因素的证据。

Hannah L. Morgan等围绕产前母亲抑郁症状（prenatal maternal depression symptoms, PMDS）与婴儿早期脑结构的关系开展研究。研究背景显示，孕期心理痛苦常见，PMDS即使未达到重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）临床诊断标准，也与早产、胎盘早剥和胎儿生长受限等不良结局风险增加相关。既往人类研究将PMDS与后代皮层变薄、杏仁核微结构、体积、杏仁核-前额叶环路及功能连接差异联系起来。机制假说涉及下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴过度激活、免疫炎症、糖皮质激素和细胞因子影响神经发生、突触发生、神经迁移及髓鞘形成，富含糖皮质激素受体的杏仁核等皮层下结构可能尤其敏感。现有研究存在问题：婴儿研究常未同时测量产前和产后母亲抑郁，样本量不足以处理多重混杂；性别特异性效应证据冲突；家族史和孕期药物使用等混杂需探查；新生儿期证据有限。HEALthy Brain and Child Development（HBCD）研究的大样本和产前产后数据提供机会。研究人员假设较高PMDS与较小右杏仁核和边缘/皮层下体积相关，男女相似，并探查已知混杂。研究人员使用HBCD纵向多中心队列，纳入1,810名有结构MRI和完整抑郁评分的婴儿，采用线性混合效应模型校正母亲年龄、教育、婴儿校正年龄、性别、全脑体积和站点，并行敏感性及二次分析。结果显示较高PMDS与较小右侧杏仁核、双侧苍白球、伏隔核和壳核体积相关；男女右杏仁核均呈负关联；产后抑郁无显著关联；校正产后抑郁、家族史和孕期处方药后部分关联仍显著。研究结论认为PMDS与出生后数周内可检测的婴儿皮层下体积减小相关。其意义在于以迄今最大新生儿样本之一提供证据，提示产前抑郁筛查和早期干预价值，并强调围产期干预需求。

关键技术方法（不超过250字）：数据来自HEALthy Brain and Child Development（HBCD）研究release 2.0，覆盖美国27个站点，包含3,605名产前及0—1月龄观察对象；本研究纳入1,810名具有结构MRI和完整抑郁评分的婴儿。采用3D T₂加权（T₂w）0.8 mm各向同性全脑成像，帧间实时MRI监测（Framewise Integrated Real-Time MRI Monitoring, FIRMM）实时监测头动，BIBSNet进行婴儿脑分割，自动质量控制使用信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）与联合变异系数（coefficient of joint variation, CJV）；以线性混合效应模型估计PMDS与感兴趣区（region of interest, ROI）体积关联，站点为随机效应，Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正，并行敏感性及二次分析。

研究结果：PMDS and Structural Volumes（PMDS与结构体积）：线性混合效应模型显示，较高PMDS与较小左、右伏隔核，左、右苍白球，左、右壳核及右杏仁核体积显著相关；排除11周及以上婴儿的敏感性分析后7个区域关联仍显著；加入产次、出生体重和早产后，双侧苍白球、右杏仁核和右壳核仍显著；性别与PMDS交互不显著，男女右杏仁核均呈负关联。Postnatal Depression and Structural Volumes（产后抑郁与结构体积）：产前与产后抑郁相关；以产后母亲抑郁症状替换PMDS的模型未显示ROI体积显著关联；同时纳入产前和产后抑郁评分后，右杏仁核和左苍白球仍与PMDS负相关。Family History and Structural Volumes（家族史与结构体积）：有抑郁家族史者产前抑郁评分更高；加入家族史后，右杏仁核和左苍白球体积仍与PMDS显著负相关；家族史对ROI体积无显著主效应。Medication and Subcortical Volumes（药物与皮层下体积）：排除因抑郁障碍使用处方药者后，右杏仁核、双侧苍白球、双侧伏隔核和双侧壳核负关联仍存在；排除任何孕期处方药使用者后，PMDS与右杏仁核、左苍白球和左伏隔核显著负相关。

讨论总结：讨论部分指出，结果与既往产前应激研究一致，并扩展至大样本年轻婴儿；杏仁核在妊娠早期即可识别且快速发育，可能对产前环境敏感；本研究未观察到性别交互，男女右杏仁核均相关，与部分研究不同，可能反映方法、症状水平或MRI评估时机差异；与Groenewold等女性海马体积结果不同，可能涉及暴露时机或样本量，未来需研究海马亚结构。涉及区域集中于奖赏、动机、情绪和应激反应相关的纹状体与边缘系统；右杏仁核和左苍白球最稳健，但半球差异需谨慎解释。产后抑郁、家族史和孕期处方药不太可能完全解释关联；结果与胎儿编程模型一致但不构成确证。研究支持孕期抑郁筛查和早期干预。局限包括自报测量、家族史二分变量、药物变量不能精确映射抑郁治疗、抽样偏倚、PROMIS简短且非临床诊断、PMDS可能嵌入更广泛应激背景，以及需要纵向研究。研究结论部分翻译：在本研究中，研究人员检查了PMDS与生命最初数周脑发育之间的关联。值得注意的是，研究人员发现强有力的证据支持PMDS与较小的右侧杏仁核和左侧苍白球体积相关。在包括苍白球、伏隔核和壳核在内的皮层下结构中观察到同样的显著负相关，提示PMDS关联超出杏仁核并延伸至其他皮层下区域。研究结果还提示，杏仁核体积的性别差异在生命早期可能不存在，但差异可能在后期出现。最后，研究工作支持以下假设：PMDS与早期婴儿脑发育之间的关联可在出生后不久、在大量产后经历累积之前被检测到。