离子载体药物再利用应对抗菌药物耐药性：聚焦PBT2的抗菌活性与作用机制

《Biomedical Journal》：Repurposing Ionophores to Tackle Antimicrobial Resistance with a Focus on PBT2

　　

专业摘要翻译 抗菌药物耐药性（Antimicrobial resistance, AMR）仍是日益严峻的全球健康挑战。尽管耐药菌株持续出现并传播，新型抗生素的研发却进展缓慢。这一缺口提升了人们对药物再利用（drug repurposing）作为对抗多重耐药（multidrug-resistant, MDR）病原体策略的兴趣。离子载体（ionophores）是一类结构多样的天然及合成化合物，能够跨生物膜转运离子。许多离子载体最初被开发并广泛用于家禽和家畜常见原虫寄生虫性肠道疾病——球虫病（coccidiosis）的预防和治疗。近期研究表明，部分离子载体可直接抑制细菌生长，或通过扰乱细菌金属稳态（metal homeostasis）、诱导氧化应激、干扰膜功能及破坏生物被膜（biofilm）来增强现有抗生素的活性。在这些化合物中，PBT2——一种具有锌/铜离子载体活性的8-羟基喹啉（8-hydroxyquinoline）衍生物——是重要代表。PBT2主要作为抗生素佐剂（antibiotic adjuvant）发挥作用，与锌联用时可恢复常规抗生素对多种MDR病原体的活性。PBT2作为单药疗法对特定革兰氏阴性菌亦表现出窄谱杀菌活性，包括淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）、脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）和幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）。PBT2曾因神经退行性疾病II期临床试验而有人体暴露数据，但其抗菌药代动力学和药效动力学仍未明确。本综述总结了离子载体的发现、分类和再利用情况，考察了PBT2的抗菌活性及其提出的作用机制，最后讨论了离子载体临床应用的转化障碍，包括细菌选择性、耐药风险、毒性和安全性。

论文主体解读

一、研究背景与问题

抗菌药物耐药性已成为日益严峻的全球公共卫生挑战。据估计，2021年全球有471万人死亡与细菌性AMR相关，其中114万例死亡直接归因于耐药感染。若不采取干预措施，到2050年AMR每年可能导致190万人死亡，2025至2050年间累计可归因死亡人数预计达3910万。经济层面，AMR到2050年可能造成高达10万亿美元的累计全球经济损失。与此同时，2016至2023年间抗生素使用量增长了16%，预计到2030年将在此基础上再增长52%，进一步加剧AMR的发展和传播。WHO GLASS监测数据显示，2018至2023年间，40%的受监测病原体-抗菌药物组合表现出耐药性上升趋势。

新抗生素研发周期长、资源投入大，且许多候选药物在临床开发阶段失败，原因包括疗效不足、安全性问题和药代动力学限制。此外，经济激励薄弱和投入产出比不利进一步导致抗生素创新放缓，许多大型制药企业已退出抗生素研究领域。在此背景下，药物再利用成为有前景的替代策略，可缩短开发时间并降低成本，因为已有药物的安全性特征往往较为明确。离子载体作为一类能够可逆结合阳离子并促进离子跨膜转运的化合物，长期以来在农业领域广泛用作抗球虫剂，其抗菌再利用潜力近年来受到越来越多的关注。

二、研究内容与结论

本综述聚焦离子载体作为抗菌剂的再利用，系统梳理了离子载体的发现历史、化学分类与结构特征，重点考察了PBT2的抗菌活性及其作用机制，并讨论了临床转化面临的障碍。PBT2最初为阿尔茨海默病和亨廷顿病开发，已完成神经退行性疾病II期临床试验，具有已有的人体暴露数据。研究表明，PBT2与锌联用可作为抗生素佐剂，恢复多种MDR病原体对常规抗生素的敏感性；作为单药疗法，PBT2对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌和幽门螺杆菌（含MDR菌株）具有直接杀菌活性。

三、关键技术方法

研究人员通过PubMed系统检索离子载体、多醚离子载体、锌离子载体、PBT2、8-羟基喹啉、金属-蛋白减毒化合物（MPAC）、氯碘羟喹、莫能菌素、盐霉素等相关文献，纳入截至2026年8月发表的同行评审原创研究、临床试验报告和相关综述。对报告PBT2单独或联合锌和/或抗菌药物抗菌活性的原始临床前研究进行了系统总结，并手动筛查相关文献的参考文献列表以补充识别额外研究。

四、研究结果

离子载体的发现与应用。 首个离子载体于20世纪50年代初从链霉菌属（Streptomyces）物种中分离获得，包括尼日利亚菌素、拉沙里菌素和X-206。1967年Pressman等人提出“离子载体”术语。自20世纪60年代起大量离子载体被分离，主要来源于链霉菌属。两性霉素B于20世纪50年代被发现，自60年代起用于治疗严重真菌感染，至今仍是重要的临床抗真菌药物。自20世纪70年代起，多种多醚离子载体广泛用于兽医和畜牧生产，如莫能菌素1971年获美国FDA批准作为鸡抗球虫剂。盐霉素、拉沙里菌素和那拉霉素也用于畜牧生产预防球虫病。此外，多种离子载体和离子载体样化合物已在人体中应用或进入临床研究，并被探索用于其他治疗领域。

离子载体的化学特征。 根据转运模式，离子载体可分为载体离子载体和成孔离子载体。载体离子载体进一步分为中性离子载体和羧基（多醚）离子载体。中性离子载体不带电荷，与阳离子结合形成可跨膜扩散的亲脂性复合物，转运具有产电性。羧基离子载体含杂环和末端羧基，折叠成笼状结构包封阳离子，以电中性交换扩散方式催化阳离子/H?跨膜交换，毒性相对较低。成孔离子载体具有延伸的两亲性结构，插入脂双层形成跨膜亲水孔道，离子转运速度远快于载体离子载体。8-羟基喹啉衍生物如氯碘羟喹和PBT2作为载体离子载体，在神经退行性疾病领域被描述为金属-蛋白减毒化合物（MPAC）。PBT2与锌形成2:1（配体：金属）电中性复合物，作为Zn2?/H?离子载体以电中性方式将胞外锌与胞内质子交换。

PBT2介导金属失调的生物学后果。 PBT2可通过扰乱细菌金属稳态产生多种下游效应。在抗生素增敏方面，PBT2-锌可恢复多种MDR革兰氏阳性菌（A群链球菌、MRSA、万古霉素耐药肠球菌）对获得性或固有耐药抗生素的敏感性，包括大环内酯类、四环素类、β-内酰胺类和多粘菌素类。在革兰氏阴性菌中，PBT2-锌恢复了多粘菌素耐药肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和鲍曼不动杆菌对多粘菌素的敏感性，增强了对MDR鲍曼不动杆菌的四环素类活性，并恢复肺炎克雷伯菌对替加环素的敏感性。在淋病奈瑟菌中，PBT2-锌增强了对多粘菌素B、粘菌素及宿主抗菌肽LL-37和PG-1的敏感性。PBT2单药对淋病奈瑟菌（MIC 0.156–0.3125 mg/L）、脑膜炎奈瑟菌（MIC 0.156–0.625 mg/L）和幽门螺杆菌（含MDR菌株，MIC 0.625–2.5 mg/L）具有直接杀菌活性。

在膜通透性方面，PBT2-锌对细菌包膜的影响具有物种特异性。在鲍曼不动杆菌中，PBT2-锌通过破坏脂多糖的镁依赖性稳定作用损害外膜，导致LPS脱落和膜通透性增加。在淋病奈瑟菌中，PBT2介导的锌稳态失调与锌依赖性脂寡糖磷酸乙醇胺转移酶LptA功能受损相关，减少脂质A的磷酸乙醇胺修饰，增加对阳离子抗生素和宿主抗菌肽的敏感性。在肺炎链球菌中，锌介导的GlmU抑制可能损害细胞壁合成。

在氧化应激方面，PBT2诱导的金属蓄积可损害细菌氧化应激防御。在乳房链球菌（Streptococcus uberis）中，过量Zn2?通过下调锰摄取消耗胞内锰，降低超氧化物歧化酶SodA的锰辅因子可用性，SodA活性降低，H?O?水平升高。在MRSA中，PBT2-锌消耗胞内锰和铁，上调氧化应激应答基因（sodA、sodM、katA和ahpC），增加胞内超氧化物水平；缺失超氧化物歧化酶或烷基过氧化物还原酶的突变株对PBT2-锌杀伤更敏感。在肺炎克雷伯菌中，PBT2诱导的锌蓄积伴随H?O?水平升高和超氧化物歧化酶活性降低，并伴随替加环素耐药逆转。

在生物被膜方面，PBT2与锌联用可显著降低具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）生物被膜活力，并在5×MIC浓度下对浮游细胞实现大于3-log??的杀伤。其他8-羟基喹啉衍生物如硝羟喹啉也显示出广谱抗生物被膜活性。

PBT2的间接杀菌机制。 PBT2的抗菌作用是多因素的，但均与胞内金属稳态扰动相关。PBT2介导电中性Zn2?/H?交换导致胞内锌蓄积，这是PBT2-锌处理的主要金属扰动，其他金属变化是继发性的且因菌种和实验条件而异。在乳房链球菌中观察到锌蓄积伴随锰和铁耗竭；在肺炎链球菌中锰稳态被破坏；在A群链球菌中观察到PBT2依赖性锰耗竭；在MRSA中观察到锌蓄积和锰耗竭；在鲍曼不动杆菌中观察到锌和铜增加、镁减少。转录应答亦具有菌种特异性，包括锌外排基因（czcD、zntA）、铜稳态基因（copA、copZ）和铁获取系统（feoA/feoB、bauC/bauD/bauE、fpvA、pfeA）的诱导。第二个提出的机制是PBT2与金属依赖性蛋白竞争必需金属辅因子，但目前缺乏PBT2直接从细菌金属酶中移除辅因子的直接生化或结构证据。在淋病奈瑟菌中，PBT2介导的锌失调被认为损害LptA功能；在幽门螺杆菌中，PBT2降低胞内Ni2?水平并在无细胞提取物中浓度依赖性抑制脲酶活性，但均未证明辅因子直接移除。

五、讨论与结论

PBT2再利用面临多重限制。抗菌谱方面，PBT2单药对许多病原体抗菌活性有限，需要补充锌、伴侣抗生素或两者兼具。PBT2的抗菌活性受胞外金属可用性和细菌包膜通透性影响。革兰氏阴性菌外膜是选择性通透屏障，限制许多抗菌化合物进入；PBT2进入革兰氏阴性菌的途径仍未明确，但外膜通透性增强剂如多粘菌素可增强其活性。耐药风险方面，部分离子载体相比常规抗菌药物表现出较低的耐药倾向，两性霉素B临床应用60余年耐药发生率仍相对较低，但农业中离子载体的大量使用可能通过交叉耐药和共选择机制促进与人类健康相关的AMR。此外，PBT2的抗菌药代动力学和药效动力学尚未明确，其毒性、给药方案和药物递送策略仍需深入研究。成功转化为人类药物需审慎考量其作用机制、毒性、剂量和递送方式。

研究结论：PBT2作为一种具有锌/铜离子载体活性的8-羟基喹啉衍生物，通过扰乱细菌金属稳态发挥抗菌作用，既可作为抗生素佐剂恢复MDR病原体对常规抗生素的敏感性，也可作为单药对特定革兰氏阴性菌发挥杀菌活性。PBT2已有的人体暴露数据为其抗菌再利用提供了有利基础，但其抗菌药代动力学和药效动力学仍需定义，临床转化仍面临细菌选择性、耐药风险、毒性和安全性等多重障碍。