《Clinical and Experimental Gastroenterology》：Beyond Eosinophil Depletion: Toward Multidimensional Remission in Eosinophilic Gastritis and Duodenitis
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嗜酸性胃炎（EoG）和嗜酸性十二指肠炎（EoD）是慢性、免疫介导的胃肠道疾病，其中组织嗜酸性粒细胞密度既是一种易获取的生物标志物，也是常见的试验终点。近期靶向研究显示，客观终点与患者报告结局之间存在试验层面的分歧。本叙述性综述梳理了截至2026年10月发表或注
嗜酸性胃炎（EoG）和嗜酸性十二指肠炎（EoD）是慢性、免疫介导的胃肠道疾病，其中组织嗜酸性粒细胞密度既是一种易获取的生物标志物，也是常见的试验终点。近期靶向研究显示，客观终点与患者报告结局之间存在试验层面的分歧。本叙述性综述梳理了截至2026年10月发表或注册的相关机制、测量工具、常规治疗及生物制剂研究。在一项纳入26例患者的贝那利珠单抗（benralizumab）试验中，组织学缓解见于77%的治疗组患者和8%的安慰剂组患者，但症状和内镜改变无统计学差异。在DEGAS试验中，度普利尤单抗（dupilumab）在12周时改善了组织学和内镜表现，而症状变化与安慰剂相比无显著差异。两项注册结果已公布的3期lirentelimab试验达到了组织学终点，但未获得显著的症状获益。需要配对个体数据来确定个体内部的不一致。这些发现并不意味嗜酸性粒细胞不重要，而是表明靶点结合、生物学疾病控制、患者状态、治疗成功和持续性回答的是不同的问题。研究人员提出一个暂定框架，将生物学疾病活动、结构损伤和患者状态分开；将负担和安全性视为治疗成功的修饰因素；并将持续时间作为时间限定词。该框架倾向于按领域进行报告和命名不一致状态，而非采用单一缓解评分。斑片状病变、显微镜视野几何形状变异、黏膜取样过浅、非特异性症状以及EoD特异性验证不足仍是重要的限制因素。在拟议状态可用于指导常规诊疗之前，需要患者参与的国际共识和前瞻性纵向测试。
**引言（Introduction）**
嗜酸性胃肠疾病（eosinophilic gastrointestinal diseases, EGIDs）是慢性免疫介导疾病，以胃肠道症状和嗜酸性粒细胞为主的炎症为特征，并需排除继发原因。现行命名按受累节段划分，嗜酸性胃炎（eosinophilic gastritis, EoG）和嗜酸性十二指肠炎（eosinophilic duodenitis, EoD）取代旧统称“嗜酸性胃肠炎”。传统队列常混合不同解剖部位和表型，其发现难以映射至当前EoG/EoD。EoG和EoD不常见但负担重，美国行政数据库估计EoG患病率为6.3/10万，但编码估算不可靠。常见症状包括腹痛、恶心、早饱、呕吐、腹泻、疲劳、饮食受限和社会功能受损。诊断常延迟，一项4108例研究中平均延迟3.6年，不完全活检评估导致漏诊。儿科联合指南建议目标超出细胞计数，包括症状控制、内镜和组织学改善、正常生长和预防并发症；成人目标仍未确定，EoG和EoD缺乏经过验证的缓解定义。多领域缓解概念并非新提出，但展现的证据有限。本综述旨在探讨当嗜酸性粒细胞密度、组织损伤、内镜、症状和日常生活不同步改善时，应如何定义缓解。
**方法（Methods）**
采用结构化叙述性检索，覆盖PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science、Cochrane Library和Google Scholar，检索至2026年10月8日。ClinicalTrials.gov检索相关条件术语，无状态或日期限制。检索策略由疾病块和结局/干预块组成，并记录平台语法。资格标准优先纳入共识文件、指南、随机和前瞻性研究及工具开发报告；回顾性队列和病例系列在缺乏对照证据时使用；仅涉及嗜酸性食管炎的研究仅当其提供测量或核心结局先例时纳入。注册记录在发布臂水平结果时纳入，未对照的开放标签扩展记录不用于疗效。数据提取包括设计、人群、样本量、治疗持续时间、生物、患者报告、内镜和安全性结果，并标注来源类型。证据采用定性质性综合，区分同行评议证据与非同行评议注册结果。
**嗜酸性粒细胞成为主导治疗终点的原因（Why Eosinophils Became the Dominant Therapeutic Endpoint）**
嗜酸性粒细胞是EoG和EoD的活跃参与者。早期转化研究将胃嗜酸性粒细胞增多与血液和胃外嗜酸性粒细胞增多、肥大细胞积聚、独特胃转录组和2型辅助性T细胞（T helper type 2, Th2）免疫联系起来。后续图谱显示嗜酸性粒细胞处于白细胞介素（interleukin, IL）-4、IL-5、IL-13信号网络内。在胃中，Th2细胞增加约10倍，并与嗜酸性粒细胞密度和组织学/内镜严重程度相关。趋化因子CCL26在EoG中强烈上调，是主要嗜酸性粒细胞趋化因子；CCL11在十二指肠也有贡献。活化的嗜酸性粒细胞释放颗粒蛋白，脱颗粒、嗜酸性粒细胞脓肿、腺体炎和固有层纤维化是特征性组织学表现。因此组织嗜酸性粒细胞密度是合理的诊断标志物和药物靶点。计数也实用，可来自常规活检，病理学家熟悉，且靶向治疗后常快速变化。分子研究增加了深度，但支持非单细胞模型。靶点结合和嗜酸性粒细胞反应描述通路和活检计数，而生物学疾病控制和患者恢复涉及更广泛的炎症、组织损伤、症状和日常生活，二者不可互换。
**当前结局测量的局限（Limits of Current Outcome Measures）**
组织学被视为最客观且广泛使用的活动度指标，但其表观精确性可能误导。研究采用不同的活动性、反应、缓解和深度缓解阈值。正常胃嗜酸性粒细胞含量存在变异，报告值取决于组织方向、峰值与均值密度、视野数量和高倍镜视野（high-power field, hpf）面积。斑片状病变使重复计数可能反映取样不足而非均匀控制。诊断阈值因合格视野数而异。缓解声明应报告活检部位、标本数、视野面积、计数方法和阈值。峰值密度将复杂病理压缩为一个值；更广泛的评分可捕捉炎症和结构特征，但反应性和缓解阈值仍在研究中。黏膜钳活检不能排除肌层或浆膜疾病。内镜提供补充信息，嗜酸性胃炎内镜参考系统（EoG-REFS）标准化颗粒状、隆起病变、红斑、糜烂/溃疡、易碎性和幽门狭窄，但与组织学和症状的相关性不一致，且无经过验证的EoD内镜评分。患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）不可或缺，但症状不特异。嗜酸性胃肠疾病症状评估（SAGED）问卷有内容效度，但无普遍缓解阈值或完整心理测量验证。生活质量（quality of life, QoL）应单独测量，初步验证有前景，但需更大纵向和文化多样性研究。
**治疗研究揭示的缓解特征（What Therapeutic Studies Reveal About Remission）**
膳食治疗改变上游抗原暴露。一项15例成人的六周要素饮食研究改善组织学、内镜、症状、分子活动、疲劳、抑郁和QoL，但无对照且高度选择。消除饮食和皮质类固醇仍基于异质性观察数据。II期lirentelimab试验中，抗Siglec-8抗体使胃肠嗜酸性粒细胞计数降低86%（安慰剂增加9%），联合嗜酸性粒细胞和症状反应为63%对5%，症状评分变化为-48%对-22%。后续III期ENIGMA 2（NCT04322604）中，第24周组织学反应为84.6%对4.5%，但总症状评分变化不优于安慰剂（-10.0对-11.5，P=0.343）。EoDyssey（NCT04856891）在EoD中显示十二指肠组织学反应82.6%对4.3%，症状评分变化为-12.7对-13.0（P=0.882）。日本III期cendakimab（抗IL-13抗体）试验（NCT05214768）在16周降低峰值嗜酸性粒细胞计数，但症状领域差异有限。benralizumab单中心随机对照试验（26例）显示组织学缓解77%对8%，但结构组织学、EoG-REFS、消化不良和一般PRO变化不显著。HUDSON GI试验（NCT05251909）因赞助商终止，数据有限。DEGAS试验（dupilumab）在12周改善胃嗜酸性粒细胞密度、EoG组织学评分系统（EoG-HSS）和EoG-REFS，但EoG症状问卷变化无显著差异（-10.18对-6.24，P=0.15）。这些研究显示组织学终点与症状获益分离。
**不一致结局的解读（Interpreting Discordant Outcomes）**
不一致性常被视为干扰，但更有价值。血液和黏膜嗜酸性粒细胞可能数天或数周内下降，而上皮修复、腺体恢复、神经致敏、运动和基质重塑可能较慢或不完全。12周研究可显示真正的抗炎活性，但不能确立功能恢复。残余通路活动可能持续，如benralizumab去除效应细胞但不消除招募细胞因子的环境。DEGAS提示更广泛的2型阻断影响其他组织区室，但短期的阴性症状结果仍需解释。临床异质性也可导致不匹配，包括胃分布、十二指肠重叠、血液嗜酸性粒细胞增多、肠壁深度、特应性疾病、慢性程度和既往治疗。测量缺陷如斑片炎症、内镜观察者变异、症状波动等也可解释。反向模式（症状改善但组织活动持续）需要警惕，患者可能回避食物或使用药物而炎症持续。治疗负担将疾病控制与治疗成功区分。当领域不一致时，应重新评估依从性、活检充分性、病理方法、内镜评分和PRO完成情况。
**暂定多维缓解框架（A Provisional Multidimensional Remission Framework）**
该框架在每次评估中平行记录三个描述：生物学疾病活动或控制、结构损伤和患者状态。生物学活动包括节段特异性嗜酸性粒细胞密度、更广泛的活动性组织损伤和活动性黏膜内镜病变。结构损伤包括固定狭窄、纤维化、重塑和持续功能性后果，单独报告。患者状态包括症状、功能、营养和疾病相关QoL。治疗背景（抢救药物、皮质类固醇暴露、饮食限制、不良事件、负担和可接受性）修饰治疗成功但不重新定义生物学。持续时间限定随时间重复的状态。框架提出“领域特异性反应”、“多领域反应”、“多维缓解”和“深度缓解”的候选状态。深度缓解需接近更广泛活动组织损伤的近乎消退，但不要求逆转固定损伤。维持应单独报告，例如“维持52周的多维缓解”；48至52周访视是实用研究间隔，非验证截止值。无治疗缓解是独立属性。框架保留命名不一致状态，但仅用于同一人在同一评估中的配对领域。验证需通过患者访谈、多学科Delphi过程和前瞻性队列。
**综述与拟议框架的局限性（Limitations of the Review and Proposed Framework）**
证据成熟度不均，注册发布结果在同行评议全文出现前易受不完整报告影响。试验数量少、规模小、时间短、常由行业赞助且异质。多数随机数据针对EoG，EoD特异性治疗和内镜证据有限。部分试验人群经血液嗜酸性粒细胞增多等限制性标准选择，且主要为白人，普遍性有限。黏膜活检不能评估肌层或浆膜表型，成人纵向数据稀缺。框架本身未经患者共识、Delphi开发、心理测量测试、外部验证或前瞻性评估，不应指导治疗决策或创建数值评分。
**对试验和临床实践的启示（Implications for Trials and Clinical Practice）**
试验需要针对EoG和EoD的核心结局集。嗜酸性食管炎核心结局集（COREOS）已确立组织学、内镜、症状和QoL为核心领域，EoG/EoD需节段特异性适应。方案需预先规定活检数量和位置、视野面积、组织学特征、节段特异性内镜采集、症状工具、评估时机、抢救药物和饮食改变。结果应按领域展示后再计算复合指标，并防止一个组分改善掩盖另一组分恶化。应区分直接EoG证据、直接EoD证据和外推。实践中，配对结果不一致时应先验证再升级治疗，审查依从性、活检充分性、病理几何、PRO完成情况。若不一致持续，鉴别诊断包括活动性炎症、固定损伤、运动或肠-脑功能障碍、营养限制、药物毒性和无关疾病。标准化病理报告、互操作注册和前瞻性自然史队列可支持目标开发。安全性和负担应伴随疗效报告，但不改变生物学标签。需患者知情共识选择强制性试验领域和成熟工具，前瞻性测试验证拟议缓解状态能否预测复发、并发症和生命影响。
**结论（Conclusion）**
通路靶向试验阐明了组织嗜酸性粒细胞密度的价值和局限。治疗相关降低确认靶点结合，但不确立黏膜愈合、症状控制、营养恢复或回归日常。症状也不充分，因为斑片炎症可在适应或非特异性改善下持续。有用的缓解语言应保持这些事实可见。暂定框架将生物学疾病控制、结构损伤和患者状态分离，将负担和安全性作为治疗成功特征，并报告持续时间而不纳入疾病状态。该框架仍未验证，需患者知情共识和前瞻性研究。
**研究新颖性（Novelty of the Study）**
早期指导和队列研究已认识到控制应超出组织计数。本综述的贡献并非首次描述症状-组织学不一致或多领域照护，而是围绕近期靶向治疗证据对EoG和EoD进行特异组织化。综述综合三个常被分开讨论的观察：选择性嗜酸性粒细胞靶向治疗产生大的组织学效应而无相应症状优势；更广泛通路阻断改善多种客观指标但不证明完全缓解；表观不一致可能源于生物学、损伤、时机、取样、症状归因或治疗负担。命名这些替代方案产生实用分类法，无需强制单一评分。框架区分生物学疾病活动、结构损伤、患者状态、治疗背景和持续时间，并区分治疗中缓解和无治疗缓解，阐述黏膜评估在深壁疾病中的局限。
