真实世界环境中Netarsudil 0.02%治疗韩国原发性开角型青光眼与正常眼压性青光眼患者的12个月疗效与耐受性：单中心回顾性研究

《Clinical Ophthalmology》：Twelve-Month Efficacy and Tolerability of Netarsudil 0.02% in Korean Patients with Primary Open-Angle Glaucoma and Normal-Tension Glaucoma: A Single-Center Retrospective Study

　　

目的：评估Rho激酶（ROCK）抑制剂netarsudil 0.02%在韩国原发性开角型青光眼（POAG），包括正常眼压性青光眼（NTG）患者中的12个月降眼压（IOP）疗效与耐受性。方法：回顾性审查2024年11月至2025年2月在一中心开始使用netarsudil的86例患者（131眼）；入组要求至少3个月随访，并继续至12个月。采用Goldmann压平眼压计（GAT）在基线及1、3、6、12个月测量IOP（分别为131、131、131、107、91眼）。按诊断和治疗背景分析疗效：添加组为在原有方案不变基础上加用netarsudil；替换组为在该次访视以netarsudil替代一种药物且不设洗脱期。采用含患者随机截距的线性混合效应模型；对无12个月测量值的眼重新审查停药情况。结果：基线IOP为17.34 ± 4.06 mmHg，校正后12个月变化为?3.05 mmHg（95%置信区间[CI]，?3.80至?2.30），在POAG（?3.73）和NTG（?1.80 mmHg；均P < 0.001）各时间点均显著；相对降幅在POAG更大（19.0% vs 11.2%；P = 0.037）。12个月内44眼（33.6%）停用netarsudil：40眼（30.5%）因眼部不良事件，1眼因降压反应不足；Kaplan–Meier持续率在3、6、12个月分别为86.3%、69.5%、66.4%。角膜涡状混浊最常见（54眼，41.2%），无症状。12个月时91眼中，42.9%眼IOP下降≥20%，87.9%眼达到≤18 mmHg。结论：在已接受降眼压治疗的眼（平均基线IOP 17.3 mmHg，超过三分之一为NTG）中，加用或替换netarsudil使IOP进一步降低约3 mmHg，并在继续用药眼中维持至12个月。停药反映耐受性而非疗效丧失：三分之一在一年内停药，几乎均因眼表症状——接近注册项目但高于其他真实世界报告。通俗语言总结：青光眼是常见眼病，视神经逐渐受损并可导致视力丧失，通常因眼内压过高。降低眼压是主要治疗。Netarsudil是一种每日一次眼药水，通过不同于旧药的机制降低眼压，最近才在韩国引入。研究人员回顾了86例韩国患者（131眼）使用netarsudil最长一年的记录。研究人员检查了眼压下降幅度、是否对眼压已正常者有帮助、加用或替换时是否有效、发生哪些副作用以及多少人继续使用。眼压有意义的下降并在全年保持较低，包括眼压已在正常范围者；无论加用于现有滴眼液还是替代使用均降低眼压。然而，三分之一眼在一年内停用该滴眼液，几乎均因发红、流泪、瘙痒或视物模糊，而非因无效。眼表无害的漩涡样图案常见；无症状，不影响视力，约3个月后才出现，停药后通常消退。因此netarsudil是韩国青光眼患者的有用选择，但开始前应告知患者眼表症状常见且是停药常见原因。

研究背景：青光眼是进行性视神经病变，导致不可逆视野丧失，是全球主要致盲原因之一；眼压（IOP）升高是最重要危险因素，降IOP仍是主要治疗。现有药物多抑制房水生成或增加葡萄膜巩膜流出。原发性开角型青光眼（POAG）中IOP升高主要因小梁网–Schlemm管流出阻力增加；衰老和氧化应激使小梁网细胞功能障碍，转化生长因子-β₂（TGF-β₂）上调并激活Rho/Rho激酶（ROCK）信号，促进交联肌动蛋白网络、细胞外基质（ECM）积累和组织僵硬，增加流出阻力和IOP。Netarsudil为ROCK抑制剂，前药经角膜酯酶转化为netarsudil-M₁，抑制ROCK1和ROCK2，增加房水流出并扩大小梁网有效滤过面积；还使巩膜外静脉压从7.9降至7.2 mmHg（约10%）。国际证据主要来自西方人群和日本J-ROCKET；后者第4周单药降IOP约4.65 mmHg。韩国实践有三问题：东亚POAG多在统计正常眼压范围发病，而注册试验入选高眼压西方患者（平均基线>20 mmHg）；日本Tajimi研究约92% POAG未治疗IOP≤21 mmHg，韩国Namil研究约77%（≤21 mmHg患病率2.7%，总POAG 3.5%）；韩国netarsudil仅报销于既往降眼压治疗者，多作为添加或替换，且ripasudil未上市，netarsudil为韩国首个ROCK抑制剂。其2024年10月纳入报销、11月上市，缺乏韩国12个月真实世界数据，故研究人员开展本研究。

研究人员开展单中心回顾性研究，纳入86例（131眼）韩国POAG包括正常眼压性青光眼（NTG）患者，评估netarsudil 0.02%的12个月疗效和耐受性。结论为：在已治疗、平均基线17.3 mmHg、超过1/3 NTG人群中，添加或替换netarsudil进一步降约3 mmHg并维持12个月；但1/3眼因眼表症状停药，耐受性是限制。意义：为韩国真实世界应用提供支持，提示开始前咨询和早期复查。

方法上，研究人员采用单中心回顾性病历审查，样本来自韩国Kim’s Eye Hospital，纳入2024年11月1日至2025年2月11日连续新开始netarsudil 0.02%者，要求至少3个月随访并继续至12个月；排除既往青光眼手术/激光、无法用Goldmann压平眼压计（GAT）测量、使用升IOP药物及继发性/闭角型青光眼等。POAG与NTG按初始诊断时未治疗IOP>21 mmHg或≤21 mmHg区分；按添加组和替换组分组。GAT测基线及1、3、6、12个月IOP；采用含患者随机截距的线性混合效应模型、Kaplan–Meier持续率和responder分析。

研究结果：（1）队列：86例（131眼），平均66.4±12.0岁，男56例、女30例；POAG 55例（84眼），NTG 31例（47眼）；添加组106眼、替换组25眼；IOP数据在1、3、6、12个月分别为131、131、107、91眼。（2）眼压：基线17.34±4.06 mmHg，校正后12个月降?3.05 mmHg（95%置信区间[CI] ?3.80至?2.30），各时点均P<0.001；12个月相对降16.2%（95% CI 12.7至19.7）。（3）青光眼亚型：POAG 12个月降?3.73 mmHg，NTG降?1.80 mmHg（均P<0.001）；亚型×时间交互P=0.002，POAG多降1.94 mmHg（95% CI 0.70至3.17）；相对降幅POAG 19.0% vs NTG 11.2%（P=0.037）。（4）治疗背景：添加组12个月降?3.40 mmHg（P<0.001；相对17.7%）；替换组降?1.36 mmHg（95% CI ?3.20至+0.48，P=0.208）不显著；替换组NTG比例56.0% vs 添加组31.1%（Fisher P=0.035），校正亚型后差异1.61 mmHg（95% CI ?0.01至3.22，P=0.051），比较为探索性。（5）不良事件：93眼（71.0%）至少1项眼部发现；角膜涡状混浊54眼（41.2%）、结膜充血43眼（32.8%）、流泪增加29眼（22.1%）、瘙痒21眼（16.0%）、视物模糊/视力下降17眼（13.0%）；无全身不良事件。涡状混浊均无症状，中位首次识别3个月（3–6个月），1个月未检出。（6）停药与持续率：44眼（33.6%）停药；眼部不良事件40眼（30.5%），依从性差2眼，降压不足需手术1眼，判断无需药物1眼；Kaplan–Meier持续率3/6/12个月86.3%/69.5%/66.4%；添加组与替换组69.8% vs 52.0%（log-rank P=0.075），POAG与NTG 67.9% vs 63.8%（P=0.483）；91%停药在6个月内。（7）减员：有12个月测量91眼与无测量40眼在基线IOP、年龄、诊断、治疗背景及3个月降幅上无差异；完成者分析12个月变化?3.10 mmHg（95% CI ?3.93至?2.27），与主分析几乎一致；无12个月测量40眼均停药，38眼记录为眼部不良事件。（8）治疗反应：12个月91眼中≥20%降幅39眼（42.9%），≥30%降幅17眼（18.7%）；≤18 mmHg 80眼（87.9%），≤15 mmHg 62眼（68.1%）；任一随访≥20%降幅85/131眼（64.9%），≥30%降幅49/131眼（37.4%）。

讨论总结：两个主要发现方向相反：疗效显著且持久，包括NTG；但耐受性限制，1/3停药，九成因眼表症状。本队列基线低于注册试验且均已治疗，不能直接比较；约3 mmHg持续12个月有临床意义。Zaman et al.报告添加降4.3–4.5 mmHg，替换仅0.4 mmHg；本研究中添加组?3.40 mmHg维持，替换组12个月不显著且校正亚型后差异不显著，应谨慎。Villegas and Lee报告基线≥21 mmHg降?5.05、≤20 mmHg降?2.80，但后者目标达成率更高；本研究≤18 mmHg达87.9%、≤15 mmHg达68.1%。NTG降?1.80 mmHg（11.2%）低于POAG 19.0%，部分可能回归均值；netarsudil降低巩膜外静脉压可在低眼压范围进一步降。耐受性方面，12个月停药33.6%，40/44因眼部不良事件；持续率66.4%，91%停药在6个月内。与San Jose系列6个月不良事件停药13.1%比较需注意入组差异（该系列要求3个月治疗并排除未达到者），不能简单视为超额；本研究3个月不良事件停药11.6% vs ROCKET-1 10%、ROCKET-2 12%，12个月29.1% vs ROCKET-2 28%，接近注册项目。可能因素包括主动询问和已有眼表受损（中位3种其他局部药物，多含防腐剂）。实际意义：能否获益取决于继续用药而非降压反应；仅1眼因降压不足停药，40眼因不良事件；12个月结果来自耐受者；建议开始前咨询眼表症状并在3–6个月复查。角膜涡状混浊41.2%，高于汇总ROCKET 20.9%和J-ROCKET 4周1.6%，与观察时间（中位3个月，1个月无）和主动检查有关；非netarsudil特异，阳离子两亲性药物如amiodarone、chloroquine、hydroxychloroquine、tamoxifen也可致；本队列无这些系统药；无症状，不影响视力，停药后消退/稳定约341天；40眼不良事件停药中18眼有涡状混浊，但仅2眼以其为停药原因，更多为结膜充血、流泪、瘙痒。局限：回顾性单中心无对照，选择偏倚；联合用药难隔离；回归均值；131至91眼，失访与不良事件相关；NTG/POAG基于单次未治疗GAT测量，不能排除日间波动；替换组基线为将撤药时值，混杂撤药损失与netarsudil获益，无洗脱期；替换组小且选择偏倚，探索性；IOP未固定时间；非盲；多重比较未校正；不良事件检测偏倚；未系统收集视野平均偏差和中央角膜厚度等指标；需前瞻多中心研究。

研究结论翻译：在韩国POAG包括NTG且均已接受降眼压治疗患者中，将netarsudil 0.02%加入现有方案或替代其中一种成分，使IOP进一步降低约3 mmHg，并在继续用药眼中维持12个月。该结果来自平均基线IOP 17.3 mmHg且超过三分之一为NTG的人群，此环境中常规药物进一步降压常较困难，毫米数不如是否达标有信息价值。然而能否实现该获益取决于耐受性而非疗效：三分之一眼一年内停药，几乎均因眼表症状，多数在前6个月。这些发现来自回顾性单中心无对照系列，131眼中91眼有12个月IOP测量，应视为支持性而非确证性。结果提示netarsudil开始时应明确咨询眼表症状并早期复查，其在东亚实践中的真实世界价值将同样取决于耐受性和降眼压能力。