H2S在骨稳态中的情境依赖性调控机制与精准治疗转化潜力

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Hydrogen sulfide in bone homeostasis: Mechanisms and therapeutic potential

　　

骨稳态中的硫化氢：机制与治疗潜力
• H₂S以情境依赖方式调控骨稳态。
• H₂S协调成骨（osteogenesis）、破骨细胞生成（osteoclastogenesis）与骨免疫（osteoimmunity）。
• 代谢和炎症微环境塑造H₂S信号传导。
• 先进H₂S递送系统改善骨修复与骨再生。
• 基于精准H₂S的治疗为骨骼修复提供新机遇。

研究背景与问题：骨稳态（bone homeostasis）是成骨细胞（osteoblast）介导的骨形成与破骨细胞（osteoclast）介导的骨吸收之间的动态平衡，受RUNX2、Osterix、BMP、Wnt/β-catenin、RANKL/OPG、NF-κB、MAPK及免疫和代谢线索调控；失衡与骨质疏松、骨折修复受损、骨关节炎软骨下骨改变和炎症性骨丢失相关。硫化氢（hydrogen sulfide, H₂S）主要由胱硫醚β-合酶（cystathionine β-synthase, CBS）、胱硫醚γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase, CSE）和3-巯基丙酮酸硫转移酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase, 3-MST）生成，经蛋白过硫化（persulfidation）、氧化还原、线粒体、钙和炎症信号影响细胞行为。现有证据显示H₂S在骨中具双向、情境依赖作用，但决定促骨或促破骨效应的浓度、酶源、释放动力学、细胞状态和疾病微环境未明，CBS/CSE/3-MST的细胞贡献、与硫代谢网络关系及临床证据仍有限。因此研究人员开展叙述性综述，整合H₂S合成与信号及其对成骨细胞、破骨细胞和免疫代谢微环境的作用，分析疾病相关稳态失衡和治疗策略，强调浓度、来源、释放动力学、细胞情境和疾病微环境，并讨论可控局部递送与治疗转化。该综述将H₂S定位为多层级、情境依赖的骨稳态调节者，为精准骨骼修复提供框架。

关键技术方法：该文为叙述性综述而非系统综述。研究人员检索PubMed和Web of Science Core Collection（2006—2026年），检索词涵盖hydrogen sulfide、H₂S、bone、bone homeostasis、osteoblast、osteoclast、mesenchymal stem cell、osteogenesis、osteoporosis、osteoarthritis、periodontitis、bone regeneration、H₂S donor、CSE、CBS、3-MST、HS-、PHPT（原发性甲状旁腺功能亢进，primary hyperparathyroidism）、HHcy（高同型半胱氨酸血症，hyperhomocysteinemia）、estrogen deficiency和type 2 diabetes；优先原始机制、体外、动物或人体研究，辅以综述追溯背景，并按机制、细胞背景、疾病和治疗应用定性综合；未涉及样本队列来源。

研究结果：
1. H₂S作为骨稳态的核心调节因子
1.1 骨稳态的定义与核心调控网络：基于成骨、破骨、骨细胞、免疫和代谢研究，归纳骨形成—吸收平衡受RUNX2、Wnt/β-catenin、RANKL/OPG等及巨噬细胞极化、代谢应激塑造。
1.2 H₂S的生物学意义：总结酶源与信号机制，得出H₂S效应不单由总量决定，而取决于产生部位、释放动力学、靶细胞和微环境。
1.3 骨内产H₂S酶的细胞特异性分布：表达研究示CSE在成骨细胞、破骨细胞和骨髓基质细胞较强、骨细胞较弱，CBS/CSE偏胞质、3-MST偏线粒体；但酶表达不等于功能主导。
1.4 H₂S介导骨稳态调控的研究进展与争议：代谢应激、成骨、破骨和牙周炎研究示H₂S可保护或促破骨/炎症，分歧与浓度、来源、暴露时间、释放动力学和细胞/疾病背景有关。
1.5 文献检索策略：结构化检索和定性综合确定综述范围。
2. H₂S对成骨细胞和破骨细胞的调控
2.1 H₂S促进成骨细胞分化的分子机制：CSE/H₂S、RUNX2/TRP钙通道过硫化、Wnt/β-catenin及MKP-1等研究示H₂S经转录、钙信号和基质形成促成骨。
2.2 H₂S维持成骨细胞增殖、存活和抗应激：MC3T3-E1、HHcy、SDSS和钛涂层研究示H₂S减少活性氧（reactive oxygen species, ROS）和凋亡、改善线粒体和存活。
2.3 H₂S促进成骨细胞矿化和表型成熟：ALP、OCN、I型胶原、矿化结节和线粒体研究示H₂S参与成骨成熟和矿化。
2.4 受控H₂S暴露对破骨细胞的直接抑制：NaHS/NRF2、DM-22、ACS15/ACS32研究示受控H₂S抑制破骨生成和吸收。
2.5 病理或重塑条件下H₂S的促破骨作用：OVX、PI3K/AKT/mTOR-自噬、机械负荷CSE/H₂S、RAW264.7和异位骨化研究示特定病理/重塑下可促破骨，但非普遍。
2.6 浓度、释放动力学和微环境决定H₂S的破骨效应：RT剂量、复合物IV抑制和供体研究示高浓度/急性暴露可致应激毒性，持续受控释放更可能抗吸收，需结合时间和代谢状态。
3. H₂S在骨微环境中的作用
3.1 免疫微环境修饰：糖尿病骨关节炎（osteoarthritis, OA）、骨质疏松水凝胶、M2外泌体和牙周膜干细胞研究示H₂S可促修复性巨噬细胞–间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）通讯和成骨，也可在特定重塑中支持M1样极化。
3.2 代谢微环境修饰：CBS缺陷/HHcy、骨折钙磷和三维刚度研究示H₂S与硫氨基酸代谢、氧化应激、HDAC3/H3K27ac、IL-6/TNF-α及矿代谢相关。
4. 骨相关疾病中H₂S稳态失调
4.1 骨质疏松：CBS缺陷、雌激素缺乏、糖皮质激素和HHcy模型示H₂S不足损害骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs）钙通道过硫化、Wnt/β-catenin、OPG/RANKL和骨形成，补充可保护骨量。
4.2 骨关节炎：糖尿病OA、3-MST/H₂S、IL-1β软骨细胞和滑膜巨噬细胞研究示H₂S不足削弱抗氧化/抗炎防御并促钙化，适度H₂S可抑炎，高浓度可能促炎。
4.3 牙周炎相关骨丢失：龈沟液、牙周细胞、P. gingivalis LPS及Herrera et al.的ATB-346研究示局部H₂S过多放大炎症和牙槽骨吸收，而供体在实验性牙周炎中可减轻骨丢失。
4.4 激素功能障碍与PTH驱动骨重塑：PHPT、持续甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）、肠道菌群与间歇PTH研究示PTH经成骨细胞/RANKL/Wnt影响骨转换，H₂S可能为微生物来源调节因子之一，直接证据有限。
5. H₂S靶向治疗策略与临床转化
5.1 H₂S供体的优化与应用：NaHS、GYY4137、H₂S释放衍生物和材料研究示快速释放不稳定，缓释/局部递送更契合成骨和炎症重塑时程。
5.2 H₂S合酶激活剂开发：3-MST/CSE激活和SU004研究示增强内源H₂S可抑炎、病理钙化和软骨退变，但骨选择性、安全性和药代待验证。
5.3 H₂S再生策略：H₂S预处理M2外泌体、衰老BMSC和关节炎BMSC研究示H₂S可增强细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）摄取、β-catenin或SIRT3/RUNX2/PPARγ相关成骨和骨再生。
5.4 临床转化前景与挑战：现有供体、涂层、水凝胶、微球、酶激活剂和细胞治疗证据多数仍临床前，需关注释放动力学、局部效率、代谢物安全、治疗窗和标准化评价。
6. 结束语与未来展望：整合证据示H₂S多层级、情境依赖，效应取决于浓度、酶源、释放动力学、细胞类型、免疫/代谢状态和局部机械/炎症线索；未来需定义疾病特异阈值、比较内源酶调节与外源供体、阐明与气体递质、非编码RNA和神经内分泌的交互。

讨论与结论总结：原文强调H₂S非单向线性信号；细胞层面经RUNX2过硫化、钙通道、线粒体保护和氧化还原控制支持成骨谱系分化与存活，对破骨细胞受控暴露可抑制分化/促凋亡，而特定病理或机械背景可经PI3K/AKT/mTOR、自噬和CSE依赖通路促破骨。微环境中巨噬细胞表型、外泌体通讯、代谢应激和炎症塑造效应，故H₂S在骨质疏松或代谢性骨损伤中可能保护，局部过多可加重牙周炎骨吸收。治疗正从简单硫盐转向缓释供体、响应性材料、酶调节剂和联合策略，关键不是单纯提高H₂S水平，而是匹配浓度、部位、时机和疾病微环境。

研究结论部分翻译：H₂S应被视为整合骨内代谢、炎症、氧化还原和细胞分化信号的关键气体信使；其功能非单向或线性，而反映浓度梯度、酶源、供体释放动力学、细胞类型、免疫微环境、代谢状态及局部机械或炎症线索的综合效应。细胞层面，H₂S通过RUNX2过硫化、钙通道调节、线粒体保护和氧化还原控制支持成骨谱系分化与存活；对破骨细胞具双向性，受控暴露可抑制分化或促凋亡，特定病理或机械情境可经PI3K/AKT/mTOR、自噬相关或CSE依赖通路促进破骨细胞生成。微环境层面，H₂S效应受巨噬细胞表型、外泌体通讯、代谢应激和炎症影响；可促进修复性巨噬细胞–MSC通讯和成骨，但在机械驱动的牙周重塑中也可能支持M1样巨噬细胞反应。这种双重性解释其在骨质疏松或代谢性骨损伤中可能保护，而局部过多可能加重牙周炎相关骨吸收。治疗开发正转向缓释供体、响应性生物材料、酶调节剂和联合方案；关键挑战是使H₂S释放匹配正确浓度、位置、时机和疾病微环境。未来应定义疾病特异性H₂S阈值，比较内源酶调节与外源供体递送，并阐明H₂S与其他气体递质、非编码RNA和神经内分泌调控的交互，以推动H₂S靶向策略从机制观察走向精准骨骼修复。