具有抗真菌和免疫调节活性的新型双重功能NMT/IDO-1抑制剂的设计、合成及生物活性评价

《Bioorganic Chemistry》：Design, synthesis, and biological evaluation of novel dual-functional NMT/IDO-1 inhibitors with fungicidal and immunomodulatory activities

　　

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  开发了一种针对耐药真菌感染的病原–宿主双靶向策略。
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  设计并合成了新型NMT/IDO-1双功能抑制剂。
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  先导化合物14a-2对耐药念珠菌菌株表现出强效杀菌活性。
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  14a-2同时调节IDO-1介导的免疫抑制。
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  14a-2在多种真菌感染模型中显示出增强的治疗效果。

引言

由机会性病原菌（如念珠菌和曲霉）引起的深部真菌感染仍然是临床面临的重要挑战，尤其是在免疫功能低下患者中[1]、[2]。尽管吡咯类、多烯类和棘白菌素类药物应用广泛，但由于剂量限制性毒性、抗真菌谱窄以及耐药性快速出现，其临床疗效日益受限[3]、[4]。长期使用单靶点疗法往往促进耐药菌株的出现，因此迫切需要开发具有更高疗效和潜在更高耐药屏障的新治疗策略[5]。除内在耐药机制外，真菌持续感染现已认识到与感染诱导的免疫抑制密切相关，后者削弱宿主防御并促进疾病进展[6]、[7]。因此，将直接抗真菌活性与调节宿主免疫微环境相结合的治疗方案备受关注。

真菌N-豆蔻酰转移酶（NMT）是一种关键酶，调控蛋白质脂化、膜定位以及真菌生长和毒力所需的多种过程，使其成为有吸引力的抗真菌靶点（图1）[8]。类似地，宿主吲哚胺2,3-双加氧酶-1（IDO-1）通过催化色氨酸沿犬尿氨酸途径降解，在免疫调节中发挥关键作用[9]。感染期间IDO-1的上调导致免疫抑制微环境，使色氨酸耗竭、犬尿氨酸积聚，从而损害免疫应答[10]。这些互补作用表明，同时靶向真菌活力和宿主免疫抑制可能带来协同治疗效益。目前的联合疗法通常使用多种单靶点药物（如吡咯类和免疫调节剂）来同时应对病原体和宿主免疫抑制[11]。然而，这些策略存在显著缺陷，包括毒性增加、给药方案复杂以及潜在的药物-药物相互作用，从而降低患者依从性和疗效。此外，方案中一种或多种组分可能产生耐药性，限制其长期有效性[12]、[13]。相比之下，将NMT抑制与IDO-1调节相结合的双靶向策略提供了一种有前景的替代方案。靶向NMT和IDO-1的双功能分子可以同时抑制真菌生长并增强宿主免疫应答，有望在增强疗效的同时最小化耐药性发展。然而，由于两种蛋白在结构和功能上的不同需求，设计能有效靶向二者的分子仍然具有挑战性。

本文报道了一系列通过结构分区策略设计的新型NMT/IDO-1双功能抑制剂。通过合理的药效团整合构建了两类化合物，并评估了其对敏感真菌菌株和氟康唑耐药白色念珠菌的抗真菌活性。进一步通过生化、细胞和组学方法研究其NMT/IDO-1相关的抗真菌和免疫调节作用。体内模型进一步验证了其治疗潜力。综上所述，这些发现支持了一种治疗策略，即通过NMT抑制实现直接抗真菌活性，并通过IDO-1相关的免疫代谢调节来调控感染相关免疫微环境，为多靶点抗真菌治疗提供了潜在框架。

章节摘要

双靶点NMT/IDO-1抑制剂的 Design

基于结构的片段筛选：采用基于结构的设策略，对NMT（PDB:

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