引言
耐药菌的快速出现和全球传播对公共卫生构成了严重威胁，极大地限制了现有抗菌疗法的有效性[1], [2], [3], [4], [5]。在这些病原体中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）仍然是最具临床挑战性的微生物之一，可引起多种感染，包括血流感染、心内膜炎、皮肤软组织感染以及医院获得性感染[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]。重要的是，MRSA的全球疾病负担十分严重：一项涵盖204个国家和地区的综合分析估计，2019年MRSA直接或间接归因于抗菌药物耐药性的死亡人数超过10万例，是研究中所考察的各个"病原体–药物耐药性"组合中死亡负担最大的。此外，同一年MRSA相关的耐药性导致超过350万的伤残调整生命年损失[13]。MRSA患病率的不断上升以及新抗生素研发管线的缩减，凸显了开发具有不同作用机制的新型抗菌剂的迫切需求[13], [14], [15], [16]。
Ebselen是一种含硒小分子，因其广泛的药理活性（包括抗氧化、抗炎和抗菌作用）而受到广泛关注[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]。其抗菌活性，特别是针对MRSA等革兰氏阳性病原体，已有充分记载[25], [26], [27], [28]。Ebselen还被发现可通过共价结合抑制新德里金属β-内酰胺酶（NDM-1），从而恢复碳青霉烯类抗生素对耐药菌的疗效[29], [30], [31]。其作用机制通常归因于其能与含巯基的生物分子形成共价硒-硫键，从而抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR），破坏细胞内氧化还原稳态[32], [33]。这种独特的作用机制不同于传统抗生素，使Ebselen成为开发靶向耐药菌新型抗菌剂的理想骨架。
尽管Ebselen具有良好的抗菌特性，但其临床应用受到极低的水溶性（约3 μg/mL）和不理想的体内药效的限制[34], [35]。此外，其活性可能受复杂生物环境的影响[25]。这些局限性凸显了需要进行系统的结构优化，以提高其药物特性、抗菌活性和整体治疗潜力。
近年来，已有多项研究对Ebselen进行了结构修饰，包括取代基变化和生物电子等排替换，从而发现了一系列抗菌活性增强的衍生物（图1A）[36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]。例如，一系列N-取代Ebselen衍生物对多种细菌菌株表现出显著的抗菌活性。其中，化合物2对大肠杆菌Tg-1表现出强效抑制作用（与美罗培南联用时，MIC = 2 μg/mL）[27]；化合物3含有磷酸酯基团，不仅对幽门螺杆菌表现出强效抗菌活性（MIC = 8.24 μg/mL），还实现了迄今报道的完整细胞中脲酶解抑制活性最高的水平之一[44]。此外，含有极性基团的化合物4能有效对抗产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌（E. coli-ESBL），MIC值低至1 μg/mL[45]。进一步研究表明，结构更为复杂的化合物6通过抑制新德里金属β-内酰胺酶-1（NDM-1）对大肠杆菌Tg-1表现出令人满意的疗效，MIC为4 μg/mL[46]。值得注意的是，二硒化物衍生物5对金黄色葡萄球菌表现出优异的抗菌潜力，MIC为0.64 μg/mL。此外，双功能衍生物化合物7和8分别对大肠杆菌Tg-1（MIC = 4 μg/mL）和多药耐药金黄色葡萄球菌（MIC = 2.26 μg/mL）表现出优异的协同效应[47], [48]。这些结果表明，Ebselen衍生物的抗菌效力对分子结构的细微变化高度敏感。然而，许多衍生物的溶解度仍然不理想，对详细的构效关系（SAR）和潜在抗菌机制的理解仍显不足。
为应对这些挑战，并延续我们在有机硒药物研发方面的研究兴趣[24], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56]，我们设计并合成了29种结构多样的Ebselen衍生物，旨在系统探索结构修饰对抗菌活性的影响。对这些化合物的抗菌谱针对一组临床相关的细菌菌株进行了评估，重点关注MRSA。基于活性筛选结果，选取了代表性先导化合物进行进一步研究，包括杀菌动力学、抗生物膜活性、生物安全性评估和体内药效评价。
