《Clinical, Cosmetic and Investigational Dentistry》：The Effect of Advanced Platelet-Rich Fibrin on the Healing of Post-Extraction Sockets in Patients with Diabetes: Preliminary Findings from a Randomized Controlled Clinical Trial
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目的：糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是全球范围内重大的公共卫生挑战，在沙特阿拉伯尤为高发。DM发病率的不断上升增加了对有效管理策略的关注，尤其是在涉及拔牙等外科干预的情境下。糖尿病患者术后愈合阶段常出现并发症，表现为组织修复受损及感染易感
目的：糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是全球范围内重大的公共卫生挑战，在沙特阿拉伯尤为高发。DM发病率的不断上升增加了对有效管理策略的关注，尤其是在涉及拔牙等外科干预的情境下。糖尿病患者术后愈合阶段常出现并发症，表现为组织修复受损及感染易感性增加。本研究旨在评估改良型富血小板纤维蛋白（Advanced Platelet-Rich Fibrin, A-PRF）对2型糖尿病患者拔牙术后早期软组织愈合的影响。
材料与方法：在阿卜杜勒阿齐兹国王大学牙科医院开展了一项随机、分口（split-mouth）临床试验，对受试者和结果评估者设盲。8例接受拔牙治疗的2型糖尿病患者共贡献31个拔牙窝/位点用于位点水平分析。各拔牙位点被分配至A-PRF治疗组或对照组，并在拔牙后基线、1周和3周时对拔牙窝面积进行数字化测量。采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models）处理拔牙窝内重复测量及患者内拔牙窝聚集效应。固定效应包括治疗组、时间及组别与时间的交互作用。采用边际均值对比估计组内自基线的变化及组间差异，并在适当时进行错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正。
结果：基线时，对照组（无PRF）与A-PRF位点的平均拔牙窝面积相似。至3周时，对照组拔牙窝面积减少?17.10 mm2，A-PRF组减少?21.97 mm2，经FDR校正后两组减少均具有统计学显著性。然而，组间差异在1周（?3.82 mm2；95% CI ?12.55至4.92；p=0.392）和3周（?4.78 mm2；95% CI ?13.51至3.96；p=0.284）时均未达到统计学显著性。组别与时间的交互作用亦不显著（p=0.532），平均治疗效应为?2.84 mm2（95% CI ?10.30至4.62；p=0.456）。
结论：与对照组相比，A-PRF处理的拔牙窝在残余拔牙窝面积上表现出数值上更大的减少；然而，组间差异未达到统计学显著性。这些发现提示A-PRF在糖尿病患者中可能具有有利的愈合趋势，但结果应被视为初步发现，需在更大规模、具有充分检验效能的随机试验中加以证实。
论文解读：改良型富血小板纤维蛋白（A-PRF）对糖尿病患者拔牙窝早期愈合的影响——一项随机分口临床试验
一、研究背景与问题
糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是一种长期代谢性疾病，影响组织愈合相关的多种生理通路，对口腔健康产生显著影响。全球糖尿病患病率持续上升，已成为重大公共卫生问题。糖尿病相关并发症、微血管损伤、炎症改变、免疫缺陷及代谢异常均可能对组织愈合产生不利影响。大量证据表明，糖尿病患者口腔并发症发生率更高，包括牙周病、牙齿丧失以及口腔内伤口愈合受损或延迟。以人群为基础的队列研究亦显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者因牙周问题而接受拔牙的风险增加。上述观察强调了优化该人群牙科手术后愈合的重要性。
拔牙会触发一系列生物学事件，包括凝血、炎症、肉芽组织形成、增殖和组织重塑。尽管拔牙窝通常可预期地愈合，但糖尿病可能干扰该过程的多个阶段。临床研究报告了糖尿病患者拔牙窝愈合延迟，尤其是在术后早期，但现有证据并不完全一致。糖尿病患者伤口愈合延迟源于多种生物学因素，包括慢性高血糖导致的微循环功能受损、免疫应答改变引起慢性炎症及中性粒细胞和巨噬细胞功能受损、生长因子/细胞因子调控紊乱、胶原产生异常及血管生成不良等。此外，实验证据表明糖尿病相关拔牙窝内存在巨噬细胞极化异常，提示炎症失衡在口腔伤口修复延迟中的重要性。这些机制为研究可促进糖尿病拔牙窝内血管生成、细胞迁移和细胞外基质形成的再生性局部治疗提供了生物学基础。
富血小板纤维蛋白（Platelet-rich Fibrin, PRF）是一种利用自体血小板浓缩物支持口腔颌面外科再生的技术。与富血小板血浆（platelet-rich plasma, PRP）不同，PRF不使用抗凝剂，是由血小板和白细胞组成的三维纤维蛋白凝块。该纤维蛋白结构作为促进细胞迁移和组织组织的生物支架，同时释放与伤口愈合相关的生长因子，包括血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）。研究人员随后采用低速离心概念开发了改良型富血小板纤维蛋白（Advanced Platelet-Rich Fibrin, A-PRF），旨在改变纤维蛋白基质中的细胞组成和生物学特性。与常规PRF方案相比，低速离心可能在纤维蛋白基质中保留更多血小板和白细胞，并可能增加特定生长因子的释放。
关于PRF在拔牙窝愈合中的临床证据通常来自非专门针对糖尿病选择的人群，且结果不完全一致。一项系统综述评价了20项随机对照研究，报告PRF在大多数评估的研究中与早期软组织愈合改善相关，并在许多研究中与更大的拔牙窝填充相关，但研究方案和结局指标存在显著异质性，无法进行定量荟萃分析。专门评估A-PRF在拔牙窝中应用的证据亦不一致。一项前瞻性分口研究显示A-PRF处理的拔牙窝愈合结局优于对照，而另一项随机临床试验报告A-PRF+对拔牙窝愈合无额外效应。重要的是，专门涉及糖尿病患者的证据仍然有限。一项纳入100例糖尿病患者的随机分口临床试验评估了常规PRF在拔牙窝中的应用，报告与未处理对照拔牙窝相比软硬组织愈合改善，但该研究评估的是常规PRF而非A-PRF。因此，关于A-PRF在2型糖尿病患者拔牙窝早期愈合中有效性的重要临床空白仍然存在。
本研究旨在通过一项针对接受双侧拔牙的2型糖尿病成人的随机分口临床试验填补这一空白，确定将A-PRF应用于一侧拔牙窝与对侧拔牙窝常规处理相比，是否能在早期软组织愈合方面带来更大改善。
二、研究设计与方法
研究在阿卜杜勒阿齐兹国王大学牙科医院开展，为随机、对照、患者和结果评估者设盲的临床试验。研究获得阿卜杜勒阿齐兹大学牙科学院研究与伦理委员会伦理批准（批准号264-12-23），遵循《赫尔辛基宣言》（2013），并在Clinicaltrials.gov注册（注册号NCT07287475）。试验期为2026年1月至2026年4月。
采用先验样本量计算，以双侧α水平0.05、80%统计效能和假设标准化效应量0.50，目标样本量为30个拔牙位点。招募了8例需要双侧拔除同类型牙齿的2型糖尿病患者，部分参与者贡献超过两个拔牙位点，最终共31个拔牙窝/位点可用于位点水平分析。每个拔牙窝在拔牙后基线、1周和3周进行纵向评估。
纳入标准为年龄18岁及以上、确诊2型糖尿病（控制或未控制）、需要双侧拔牙。排除标准包括18岁以下、糖尿病以外系统性疾病、出血性疾病、妊娠或哺乳期、当前吸烟（包括传统或电子烟草产品）。所有患者在术前接受HbA1c检测以评估血糖控制状态。
采用分口、位点水平设计。每位患者内，拔牙窝被分配至治疗或对照条件。一个拔牙位点随机分配接受A-PRF，对应的对侧或可比位点作为对照。随机化使用计算机随机数生成器进行，并在治疗分配前保持隐藏。实施操作的临床医生因干预性质知晓分配的治疗，但患者和负责拔牙窝面积测量的结果评估者在整个研究期间保持设盲。
所有操作由一名经过校准的操作者在局麻下采用标准化、非创伤性拔牙技术进行。护士采集静脉血至9 mL无抗凝剂试管中，立即使用配备CCEN-A01-001转子的DM0412临床离心机（DLAB Scientific Co., Ltd., 中国北京）以1300 rpm离心8分钟。根据制造商报告的8.5–10 mL试管转子半径11 cm，该设置对应约208 × g的最大相对离心力（RCF-max）。离心后小心取出A-PRF凝块并与红细胞部分分离，置于Choukroun PRF盒（Process for PRF, 法国尼斯）的塞形成组件中轻轻压缩形成适合放置于拔牙窝内的A-PRF塞。A-PRF塞适应拔牙窝后直接置于测试拔牙位点。临床医生使用相同缝合材料Vicryl 3–0缝合A-PRF和对照拔牙窝以保持操作一致性。
拔牙窝愈合的数字化评估使用Medit i700 Wireless口内扫描仪（Medit Corp., 韩国首尔）进行。在拔牙后即刻（基线）及术后1周和3周采用标准化扫描方法获取拔牙位点和邻近解剖结构的口内扫描。生成的三维数字模型导入Medit Design软件（Medit Corp., 韩国首尔），识别和勾画每个拔牙窝边缘，并在每个时间点数字化测量拔牙窝面积。自基线至后续随访的拔牙窝面积变化用于量化软组织愈合进展。为评估检查者内可重复性，对5个随机选择的扫描在两周间隔后重复测量，检查者内信度极佳（ICC = 0.94）。
主要结局为自基线至术后1周和3周拔牙窝面积的变化，通过系列数字化口内扫描量化。独立测量指标包括A-PRF的使用，因变量包括基于扫描的愈合参数。
统计分析方面，描述性统计以均值（±标准差）总结各治疗组在基线或拔牙后即刻（T1）、1周（T2）和3周（T3）的拔牙窝面积。推断性分析使用线性混合效应模型，固定效应包括组别（对照 vs A-PRF）、时间（T1、T2、T3）及其交互作用（组别×时间）；随机效应指定为受试者内嵌套的位点（拔牙窝），以处理位点内重复测量。配对比较（各时间点组间差异和组内自基线随时间变化）从边际均值估计，并进行错误发现率（FDR）校正。p值<0.05视为具有统计学显著性。统计分析使用Stata 17版（StataCorp LLC, College Station, TX）进行。
三、研究结果
基线（T1）时，两组平均拔牙窝面积几乎相同（对照组：25.67 ± 18.37 mm2；A-PRF组：25.43 ± 17.43 mm2）。两组均随时间逐渐减小。至1周（T2）时，对照组平均面积降至16.33 ± 11.43 mm2，A-PRF组降至12.19 ± 8.51 mm2。至3周（T3）时，面积进一步降至对照组8.57 ± 7.80 mm2和A-PRF组3.46 ± 3.16 mm2。
组内自基线变化方面，两组均表现出随时间显著的拔牙窝面积减少。对照组T2–T1为?9.34 mm2（95% CI ?14.99至?3.68；p=0.001，FDR校正），T3–T1为?17.10 mm2（95% CI ?22.75至?11.45；p<0.001，FDR校正）。A-PRF组T2–T1为?13.24 mm2（95% CI ?18.71至?7.76；p<0.001，FDR校正），T3–T1为?21.97 mm2（95% CI ?27.44至?16.49；p<0.001，FDR校正）。
组间比较（A-PRF处理?对照）方面，T1时两组无差异（平均差0.08 mm2，95% CI [?8.65, 8.82]；p=0.985，FDR校正）。T2时A-PRF组低?3.82 mm2（95% CI [?12.55, 4.92]；p=0.392，FDR校正），T3时低?4.78 mm2（95% CI [?13.51, 3.96]；p=0.284，FDR校正），均未达到统计学显著性。组别×时间交互作用不显著（χ2(3)=2.20，p=0.532），表明无证据显示治疗效应随时间变化；据此报告时间平均治疗效应为?2.84 mm2（95% CI [?10.30, 4.62]；p=0.456）。
四、讨论与结论
本研究评估了A-PRF对2型糖尿病患者拔牙术后早期拔牙窝愈合的影响。A-PRF处理和对照拔牙窝在三周观察期内均表现出进行性且统计学显著的拔牙窝面积减少。尽管A-PRF处理位点在两个随访时点均显示数值上更小的残余拔牙窝面积，但组间差异未达到统计学显著性。1周时A-PRF与对照位点间估计差异为?3.82 mm2，3周时为?4.78 mm2，但相应置信区间包含零。组别×时间交互作用不显著，表明无充分证据显示A-PRF处理与未处理位点的拔牙窝闭合模式随时间存在差异。因此，本研究结果提示A-PRF具有有利的数值趋势，但未证明其优于自然愈合。
尽管缺乏统计学显著的治疗效应，观察到的差异方向在生物学上是合理的。PRF提供含血小板、白细胞和参与组织修复不同阶段生物活性介质的三维纤维蛋白基质。纤维蛋白网络可作为支持细胞迁移和组织组织的临时细胞外基质，而血小板和白细胞来源的介质促进血管生成、细胞增殖、细胞外基质合成和重塑。A-PRF采用低速离心概念开发，调整离心力可改变纤维蛋白基质内的细胞分布，并可能增加血小板衍生生长因子、转化生长因子-β和血管内皮生长因子等生长因子的可用性和释放。这些特性为研究A-PRF作为拔牙窝愈合辅助手段提供了合理的生物学基础，尤其是在组织修复受损的患者中。
这一原理在糖尿病中可能尤为重要，慢性高血糖与微血管功能障碍、炎症反应失调、巨噬细胞活性改变、血管生成受损以及胶原合成和细胞外基质重塑紊乱相关。这些改变可干扰肉芽组织形成、上皮化和后续组织成熟。局部递送含血小板、白细胞及其相关信号分子的纤维蛋白支架理论上可支持糖尿病受影响的部分生物学过程。然而，生物学合理性与临床疗效证据应加以区分。本研究中A-PRF观察到的数值优势不够大或不够精确，无法确立统计学显著的治疗效应。
关于PRF在糖尿病患者拔牙窝愈合中的证据仍然有限。Asoka等人在一项纳入100例糖尿病患者（97例2型、3例1型）的随机分口研究中评估了常规PRF对拔牙后拔牙窝愈合的影响，PRF处理的拔牙窝软硬组织愈合显著优于对照拔牙窝，但该研究评估的是常规PRF而非A-PRF，且使用临床和影像学愈合参数，与本研究使用的数字化拔牙窝面积测量存在差异。专门评估A-PRF在拔牙窝中应用的研究结果不一致。Gupta和Agarwal在20例全身健康患者双侧阻生下颌第三磨牙拔除后评估A-PRF，A-PRF处理位点在选定时间点表现出显著更好的早期软组织愈合和更低的术后疼痛，以及随访期间改善的影像学骨愈合指标。Pereira等人评估了上颌第三磨牙拔牙窝中A-PRF+的应用，报告与未处理对照位点相比对拔牙窝愈合无额外益处。Katz等人评估了拔牙后A-PRF+，在术后前10天未检测到牙龈微灌注、伤口愈合或疼痛的显著差异。这些发现表明，A-PRF的临床效果可能因手术类型、解剖部位、PRF制备方案、愈合间隔和愈合评估方法而异。
本研究的优势包括使用系列数字化口内扫描定量评估拔牙窝闭合，提供非侵入性、患者偏好的方法生成拔牙位点和周围软组织的可重复三维记录，允许纵向评估而无需重复常规印模或额外电离辐射。分口设计通过在同一体内分配治疗和对照位点，减少可能影响伤口愈合的个体间差异的影响，包括年龄、系统性疾病特征、药物使用、代谢状态和个体炎症反应。统计分析使用混合效应模型处理拔牙窝内重复观察和个体参与者内多个拔牙窝的聚集。
研究局限性包括：31个拔牙窝来自仅8例患者，患者水平样本量小降低了估计治疗效应的精确度并限制了检测潜在有意义组间差异的统计效能；样本量不足以按血糖控制进行有意义的亚组分析；分口设计无法完全消除位点特异性差异；随访期限于三周，仅评估早期软组织愈合，残余拔牙窝面积减少不应被解释为骨形成增强或牙槽嵴维度保留的证据；拔牙窝愈合主要通过系列口内扫描的表面面积变化量化，不提供骨形成或牙槽重塑信息，且未分析患者报告结局指标（PROMs）；研究在单一学术中心进行，发现可能推广性有限。
结论：在本随机分口临床试验的局限性内，对照（无PRF）和A-PRF处理的拔牙窝均表现出随时间进行性的拔牙窝面积减少，与预期拔牙后愈合一致。尽管A-PRF处理位点显示朝向更小残余拔牙窝面积的有利数值趋势，但研究未证明相对于对照具有统计学显著的治疗效应。这些发现应被视为初步和假设生成的，而非临床疗效的确认性证据。结果尚不支持关于糖尿病患者拔牙后拔牙窝愈合中A-PRF常规临床使用的确定性结论。需要更大规模、更长随访期的随机对照试验来确定A-PRF是否在该患者群体中提供有临床意义的益处。
