《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Interpreting Autophagy–Lysosome Evidence in Hypertrophic Scars and Keloids: A Narrative Review
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摘要：自噬-溶酶体发现对增生性瘢痕（HTS）和瘢痕疙瘩的治疗相关性仍不确定。研究人员对62篇报告中的78项机制性主张进行了疾病分层叙述性综述评估，区分了静态标志物与动态过程测量及因果证据。未经治疗的HTS病变各阶段的基础自噬流仍未得到解决。瘢痕疙瘩中的发现表明
摘要：自噬-溶酶体发现对增生性瘢痕（HTS）和瘢痕疙瘩的治疗相关性仍不确定。研究人员对62篇报告中的78项机制性主张进行了疾病分层叙述性综述评估，区分了静态标志物与动态过程测量及因果证据。未经治疗的HTS病变各阶段的基础自噬流仍未得到解决。瘢痕疙瘩中的发现表明，周转、成熟或清除以及溶酶体分布存在情境特异性差异，但未确立统一的病变整体状态。治疗研究报告了细胞和瘢痕反应，但很少确立自噬的中介作用。这些发现不支持不加区分地激活或抑制自噬。以PubMed为中心的覆盖范围、不完整的检索记录、访问限制和不均匀的评估深度限制了解读。未能确立一种机制并不表明该机制在瘢痕生物学中不存在。临床转化需要疾病、阶段和过程匹配的检测，治疗主张需在病变建立后进行干预，需要有意义的瘢痕结局、修复安全性评估以及治疗停止后的随访。
主体内容总结：
引言
增生性瘢痕（HTS）和瘢痕疙瘩可引起疼痛、瘙痒和挛缩，通过功能和心理影响损害生活质量。HTS通常保持在原始伤口边界内，并可能随成熟而变平；瘢痕疙瘩则超出原始损伤范围，持续存在并可在切除后复发。治疗假说和结局指标需与疾病类型和病变阶段相匹配。在每种疾病中，病变年龄、取样区域、机械负荷和氧合可能影响组织或培养中观察到的细胞状态。两种疾病均积累过量细胞外基质，但胶原测量可能反映细胞数量或存活、肌成纤维细胞状态、胶原合成和沉积或细胞外重塑。自噬-溶酶体生物学与瘢痕持续存在相关，因为它可能影响成纤维细胞存活和死亡、应激适应、细胞内货物处理和治疗反应。每个作用需要单独检测。自噬体形成、溶酶体递送、货物降解和溶酶体运输是相互关联的过程，但单一测量不能确立全部过程。静态测量微管相关蛋白1轻链3（LC3）或死骨体1（SQSTM1/p62）丰度无法区分形成增加与清除受损。先前综述已检查了伤口愈合阶段和皮肤疾病（包括病理性瘢痕）中的自噬，并讨论了静态标志物的局限性。尚不清楚哪些测量异常对HTS或瘢痕疙瘩持续存在有因果贡献，以及哪些治疗相关发现确定了相关机制。在本叙述性综述中，研究人员分别评估HTS和瘢痕疙瘩的机制性主张，检查所测量的过程、支持的因果推断以及发现适用的情境。伤口愈合期间的预防、活动性已建立病变的治疗、成熟瘢痕的重塑和复发预防是不同的临床问题。
综述方法与主张评估
研究人员对HTS和瘢痕疙瘩中的自噬-溶酶体证据进行了疾病分层叙述性综述，保留了组织、细胞和模型发现的生物学和检测情境。结构化检索、选择、提取和主张评估支持叙述性综合，但未建立全面的系统综述覆盖。SANRA为一般报告原则提供了参考。PubMed是记录的主要数据库，辅以对出版商记录和参考文献列表的定向检查。可追溯历史中的六种不同策略产生了142次查询命中。未保留查询级别的PMID导出，无法重建唯一检索和跨查询重复计数。未记录对Embase、Web of Science、Scopus、CNKI、SinoMed或万方数据库的完整原生检索。研究人员考虑了包含HTS或瘢痕疙瘩组织、疾病来源细胞、离体制备、明确瘢痕模型或明确瘢痕相关替代物，并报告了实际自噬或溶酶体相关测量的原始报告。静态表达、染色或形态学可支持描述性纳入，而不解决通量或因果性。通过PMID、DOI和标准化标题匹配得到112篇不同报告。最终处置为18篇标题/摘要排除、18篇全文/出版商材料排除、13篇无全文报告、1篇可读正文但支持材料不足，以及62篇详细评估。评估集包括48篇当前重新评估、1篇新可用的全文报告和13篇保留的先前全文评估，分别贡献63、2和13项主张：共78项主张。Yutao Chi（YC）进行初步筛选、数据提取和主张评估。Xinyi Li（XL）随后验证了所有112篇注册报告的记录决策。此顺序过程不涉及独立重复筛选、提取或评估。研究人员开发了一个定性框架，包含四个领域：人类情境分辨率、过程分辨率、因果特异性和转化相关性。该框架旨在区分人类疾病情境、测量的生物学过程、因果归因的特异性以及治疗发现的相关性。研究人员在特定疾病、模型和实验情境内评估指定主张，而不是对出版物整体进行判断。每个领域单独评估，同一报告内的主张可能获得不同判断。有限、中等和较高描述了对指定推断支持程度的定性差异。研究人员分别综合HTS和瘢痕疙瘩证据，区分未治疗组织、治疗条件培养物、离体制备、动物病变和临床观察。疾病材料/瘢痕模型证据来自59篇报告。另外三篇报告仅为替代物/比较物。替代物不能确立HTS/瘢痕疙瘩生物学。研究人员比较了每种疾病和情境中的主张特定观察、替代解释和缺失验证。发现按测量过程分组，区分静态标志物、动态周转、选择性货物降解和其他溶酶体功能。
按过程解读自噬-溶酶体证据
宏观自噬通量和远端溶酶体能力：研究人员考虑了宏观自噬的四个步骤：起始和吞噬泡生长、自噬体形成、溶酶体递送和融合，以及货物降解。解读通量需要过程匹配的动态检测，并具有足以评估吞吐量的对照。研究人员将静态LC3-II、LC3斑点、p62、Beclin-1、酸性囊泡染色和自噬体样超微结构记录为丰度、定位或形态学的读数。仅在匹配条件下有无急性溶酶体阻断、或使用适当对照的报告子或动力学检测评估清除时，才解读LC3-II变化的方向。溶酶体pH、组织蛋白酶活性和货物周转涉及不同步骤，不能相互替代。治疗反应与基础疾病状态分开评估。并发标志物变化不足以将表型归因于自噬。
选择性自噬和线粒体质量控制：为确立选择性自噬，证据必须显示定义的货物经历通路特异性识别、溶酶体递送和降解。研究人员使用此标准评估瘢痕研究中报告的治疗相关线粒体反应。涉及PTEN诱导激酶1（PINK1）和E3泛素连接酶Parkin的变化与已完成的选性货物周转证据区分开来。对于分子伴侣介导的自噬（CMA），仅溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）或热休克同源71-kDa蛋白（HSC70）丰度不足。证据必须确立底物识别、LAMP2A依赖性和直接溶酶体摄取或降解。
溶酶体运输、胞吐和分泌途径：研究人员分别评估细胞内降解、溶酶体运输、溶酶体胞吐和分泌性自噬。保留的批量LC3周转不能排除溶酶体再分布或改变的细胞外释放。将发现归因于溶酶体胞吐，需要运输或质膜融合、溶酶体水解酶或货物的细胞外释放以及排除细胞裂解的证据。分泌性自噬需要自噬机制依赖的非传统输出，并排除传统分泌和裂解。
胶原和细胞外基质终点：研究人员在测量水平上解读胶原转录本、蛋白质、组织学染色和总瘢痕胶原。归因于合成、分泌或降解需要直接检测。细胞数量、肌成纤维细胞状态和细胞外蛋白水解是替代解释。核TFEB染色显示定位，而转位需要证明从胞质到细胞核的移位。两项发现均不能单独确立溶酶体生物发生、降解能力或胶原分泌机制。
增生性瘢痕中的直接证据
未经治疗的按瘢痕阶段的基础通量：少数未经治疗的HTS报告结合了病变活动和取样区域信息与适当对照、独立供体和动态周转测量。Shi JH等人发现HTS中LC3表达低于对照皮肤。Shi J等人评估了HTS组织和成纤维细胞中的LC3染色、超微结构、LC3-II/LC3-I、Beclin-1和p62。这些观察描述了丰度和形态学，而未解决自噬体形成或清除。Zhang等人比较了16名烧伤患者的增殖性和退行性HTS，并将培养的成纤维细胞暴露于缺氧、营养剥夺应激。他们报告了自噬体样结构、被解读为自噬性死亡的形态学和LC3相关细胞死亡。形态学和基于减法的估计不足以确立自噬性死亡为主要死亡机制。未检测降解通量或Na+/K+-ATP酶依赖性及救援。Liu等人测量了报告的人类HTS时间点的LC3-II/LC3-I、Beclin-1和p62，并在兔耳瘢痕中测试了药理学诱导或抑制。人类系列缺乏清除检测，兔干预的开始时间不清楚，药物非过程特异性。因此，跨瘢痕阶段的基础HTS通量仍未解决。
成纤维细胞命运和通路依赖性实验：沉默LC3或BCL-xL改变了HTS成纤维细胞中的凋亡和胶原I/III读数。术后第28天开始的干预也改变了兔耳瘢痕结局。p53-LC3研究将p53/LC3/BCL-xL扰动与人类瘢痕来源成纤维细胞和兔耳病变中的凋亡相关和胶原相关读数联系起来。一些干预在病变形成后开始，但自噬测量仍限于静态LC3/Beclin-1/p62。在熊果酸处理的HTS成纤维细胞中，Beclin-1敲低增加凋亡并进一步降低胶原相关表达。BCL-2过表达减弱了Beclin-1、凋亡和胶原变化。BCL-2直接调节凋亡，因此这些发现不能分离自噬依赖性效应。脱氧紫草素实验使用抑制剂差异、串联LC3报告子和自噬相关蛋白5（ATG5）敲低。FBXO2过表达和p62-FBXO2共免疫沉淀进一步支持体外药物反应关联。解读受限于ATG5的其他功能、缺乏FBXO2溶酶体递送或周转的直接证据，以及缺乏完整救援和体内验证。
上游、环境和细胞间调节因子：候选上游调节因子包括p75神经营养因子受体（p75NTR）、血管生成素-2（ANGPT2）和组蛋白乳酸化/磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）。其他包括甲基转移酶样3（METTL3）/unc-51样激酶2（ULK2）和miR-4654/Ras同源物富集于脑（Rheb）。扰动改变了标志物和成纤维细胞表型，但大多数研究缺乏过程匹配的通量检测和救援。p75NTR研究结合了组织比较与商业增生性瘢痕成纤维细胞和BJ细胞，这些培养物缺乏患者供体重复。广泛的药理学逆转支持信号假说，但不能确立自噬中介或完整已建立病变中的获益。一项环境研究检查了商业正常真皮成纤维细胞中施加的缺氧，并进行了单独的患者组织观察。另一项检查了HTS成纤维细胞中的血清饥饿和STAT3/蛋白激酶B（AKT）-机制性靶标雷帕霉素（mTOR）信号。细胞间研究检查了M2巨噬细胞来源囊泡和热休克因子结合蛋白1（HSBP1）相关信号。后者功能模型不提供患者来源的HTS机制验证。在囊泡研究中，C-X-C基序趋化因子配体2（CXCL2）相关干预改变了成纤维细胞活化和静态LC3/ATG5读数。囊泡添加增加了机械诱导的小鼠瘢痕负担。自噬中介、直接CXCL2-C-X-C基序趋化因子受体7（CXCR7）结合以及瘢痕建立后抑制的获益均未确立。烧伤瘢痕成纤维细胞研究确定了β-肾上腺素能受体表面表达、泛素化和溶酶体路由的变化，包括对普萘洛尔的反应。这些发现涉及受体运输而非批量自噬。
治疗证据和可辩护的HTS综合：HTS治疗研究评估了药物、光动力、纳米颗粒、水凝胶、微针和第二近红外（NIR-II）窗口干预。在不同模型和治疗窗口测量了活力、凋亡、迁移、瘢痕形态计量和胶原结局。很少有研究将充分的动态检测与适应症匹配时机和通路特异性救援相结合。一项联合倍他米松和595-nm脉冲染料激光研究使用氯喹的LC3/p62测量并检测了已建立的兔耳瘢痕。未指定的抑制剂条件、广泛药理学、缺乏遗传救援以及五只入组兔中一只死亡和一只样本丢失限制了解读。一项硅酸盐生物活性材料研究分别检查了预防、切除后复发和已建立轻度兔瘢痕的治疗。正常真皮成纤维细胞中的组织蛋白酶K（CTSK）敲低支持旁分泌贡献。组织蛋白酶K分泌、酶活性、全局溶酶体功能以及组织蛋白酶K对体内反应的必要性均未确立。含氯喹的微针增强了光动力细胞毒性。白蜡树酮与弥漫性胞质组织蛋白酶-B染色和铁死亡相关反应相关，这些反应被药理学抑制减弱。直接溶酶体泄漏和胞质酶活性未确立。5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）/黄芩苷平台在HTS成纤维细胞和兔耳瘢痕中检测。PINK1敲低部分减少了铁死亡相关反应，但研究未确立完成的选择性货物周转或缺失-救援链。ADSCP5救援实验靶向丙酮酸羧化酶和核因子κB p50，而非自噬。伴随的p62减少仍为关联性，无自噬特异性缺失-救援检测。HTS研究支持成纤维细胞命运调节与基质相关表型之间的联系。治疗反应也已在动物瘢痕模型中报告，包括一些在病变建立后开始的干预。这些研究尚未将阶段定义的基础过程缺陷与其选择性纠正和持续瘢痕重塑联系起来。
瘢痕疙瘩中的直接证据
病灶内空间异质性和基础状态：瘢痕疙瘩来源使用生长边缘、过渡区、胶原密集中心和缺氧区等标签。这些标签特定于每个来源，不定义可互换的区室或时间序列。Okuno等人绘制了中央缺氧和边缘区域。中央区成纤维细胞显示更多LC3斑点、更大的LC3-泛组织蛋白酶共定位，以及更高的糖酵解标志物和缺氧诱导因子（HIF）相关信号。后来的结节研究也发现中央区LC3和p62染色高于边缘区，伴随糖酵解差异。在过渡区，Lee SY等人定位了p-STAT3/HIF-1α和受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3（RIPK3）/磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白（p-MLKL）阳性炎症-坏死性凋亡信号。Yan等人比较了各区域的LC3B染色，并单独检测了培养瘢痕疙瘩成纤维细胞中的电子束/miR-21-5p扰动。这些观察确立了区域和暴露依赖性异质性。
候选较低周转和相关状态：Jiang M等人报告了瘢痕疙瘩材料中的mTOR/S6激活、较低LC3/Beclin-1染色、泛素积累、降低的LC3转化和较少酸性囊泡。在E-64d/胃蛋白酶抑制剂中添加雷帕霉素或KU-0063794增加了LC3-II相对于单独蛋白酶抑制剂，表明mTOR阻断后的可诱导性。没有匹配的基础抑制剂差异，瘢痕疙瘩和对照成纤维细胞中的较低基础降解通量未被量化。在16小时0.4μM巴弗洛霉素A1后，Lee等人报告瘢痕疙瘩成纤维细胞中抑制剂-对照LC3-II比率低于正常成纤维细胞。这与该检测条件下的较低周转相容。然而，长时间阻断可能导致继发效应，实验不满足此处使用的急性差异标准。Notch1沉默改变了NLR家族pyrin结构域包含3（NLRP3）相关炎症读数和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）相关读数。雷帕霉素降低Notch1和选定炎症小体相关蛋白，而若干其他标志物的减少不显著。该研究联系了这些反应，而未证明Notch1是自噬货物。Jin等人在四对瘢痕疙瘩/邻近皮肤标本中验证了β2-肾上腺素能受体（ADRB2）和polo样激酶2（PLK2）。功能实验使用美国典型培养物保藏中心（ATCC）的商业成纤维细胞。Earle平衡盐溶液（EBSS）和氯喹改变了ADRB2和静态自噬标志物；PLK2相对稳定。MDC染色和稳态LC3/p62测量未确立ADRB2/PLK2依赖性机制。
CTNS相关代谢通讯和脂肪细胞-成纤维细胞交换：一项2025年研究检查了真皮脂肪细胞和瘢痕疙瘩成纤维细胞之间的铁-胱氨酸通讯，并涉及胱氨酸病蛋白（CTNS），一种溶酶体胱氨酸转运蛋白。该研究未直接追踪或量化细胞外胱氨酸分泌或运输。CTNS敲低验证和救援不完整，无体内CTNS特异性操作。发现支持候选CTNS相关代谢机制，但自噬周转和CTNS依赖性细胞外输出均未确立。
自噬体成熟或清除受损：Lee SY等人观察到更多LC3/p62阳性结构、较少显示LC3和溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）共定位的结构，以及超微结构检查中的自噬体积累。结合串联LC3报告子结果，这些观察与成熟或清除受损相容。它们不能区分融合、溶酶体酸化或蛋白水解缺陷。羟氯喹部分在正常成纤维细胞中重现了报告子模式，而HIF-1α抑制在白细胞介素17（IL-17）暴露下改变了标志物。两种干预均未选择性修复所提出的缺陷，使其对坏死性凋亡或纤维化的因果贡献未解决。Wang Q等人比较了3%和21%氧气下的瘢痕疙瘩成纤维细胞。他们评估了细胞行为、胶原和线粒体代谢以及LC3/p62读数、串联LC3报告子发现和超微结构。大多数自噬相关测量在24小时后进行，而增殖在24-72小时跟踪。这些时间描述缺氧条件化反应，不确立未经治疗病变中的72小时基础通量轨迹。
保留的细胞内周转与刚度相关表面LAMP1表型：Ross等人在具有正常或瘢痕相关刚度的水凝胶上研究了瘢痕疙瘩成纤维细胞。批量细胞内周转持续存在，伴随增加的铺展、应力纤维、外周溶酶体再分布和表面LAMP1。作者将此模式解读为肌动球蛋白依赖性胞吐。然而，在保留的评估中未记录细胞外溶酶体货物或水解酶释放的直接测量和细胞裂解对照。释放的货物及其基质效应仍未解决。
干预相关的线粒体和自噬相关反应：Liu C等人研究了脂肪干细胞外泌体处理在瘢痕疙瘩成纤维细胞和人类瘢痕疙瘩异种移植物中的作用。其检测包括串联LC3报告子、线粒体膜电位测量和线粒体-溶酶体共定位。线粒体蛋白的变化伴随炎症和纤维化读数的减少。实验未直接测量选择性线粒体货物降解或确立其对表型的必要性。Qian等人用间充质干细胞来源凋亡小体处理瘢痕疙瘩成纤维细胞。瞬时线粒体-溶酶体共定位、PINK1/Parkin和LC3/p62变化伴随线粒体功能改善和纤维化读数减少。Sirtuin 1（SIRT1）抑制减弱了自噬相关反应。工程化凋亡小体随后在瘢痕疙瘩异种移植物中评估。无PINK1/Parkin缺失、直接线粒体货物降解测量或救援，选择性线粒体自噬通量仍未确立。Wang等人检查了瘢痕疙瘩成纤维细胞、巨噬细胞共培养和人类瘢痕疙瘩异种移植物中的线粒体移植。线粒体状态改善和胞质线粒体DNA及环状GMP-AMP合酶（cGAS）/干扰素基因刺激因子（STING）相关炎症减少伴随纤维化读数减少。异种移植物处理在第14天开始，给药后有两周无治疗观察期。这提供了有限的治疗后随访，未确立长期持久性。在正常成纤维细胞中进行了沉默Parkin编码基因PRKN的实验；未提供敲低效率结果和PRKN救援。这些实验未提供PRKN是否对瘢痕疙瘩细胞中移植反应必要的验证测试。研究未确立选择性线粒体清除作为治疗中介。竹红菌素A光动力治疗产生细胞抗纤维化反应，伴随TGF-β/Smad和自噬相关标志物变化。保留证据支持治疗相关反应，但不确立自噬中介。
治疗相关反应和瘢痕疙瘩综合：除物理和细胞来源干预外，研究还检查了甘草酸、肉毒杆菌毒素A、多嘧啶束结合蛋白（PTB）敲低、瑞德西韦和沃顿胶来源产品。成纤维细胞行为、胶原输出、凋亡、炎症信号或自噬相关标志物的变化产生干预假说。将这些发现与未经治疗的瘢痕疙瘩生物学联系起来仍需区域分辨的动态比较物。沃顿胶产品增加了自噬相关基因表达，伴随瘢痕疙瘩细胞生长减少；条件培养基也在移植模型中检测。Ruan等人的报告从完整出版商文本和标题而非摘要评估。在单一商业瘢痕疙瘩来源谱系中，脂肪来源基质细胞囊泡改变了SOCS1/JAK2/STAT3信号、细胞行为、胶原和静态自噬标志物。供体细胞SOCS1敲低和上游药理学反应支持信号参与，但不确立自噬依赖性获益。原始图像不可用，不一致的GW4869描述仍未解决。仅摘要的雷帕霉素报告描述了标志物变化。在5-ALA光动力治疗中，3-甲基腺嘌呤减弱了所提出的SIRT1-sirtuin 3（SIRT3）-超氧化物歧化酶2（SOD2）-线粒体活性氧轴内的细胞死亡，但广泛药理学未确立自噬依赖性杀伤。舒尼替尼改变了细胞和胶原终点及通路标志物。吲哚菁绿光动力治疗也包括初步临床观察。这些应与细胞实验分开考虑，未确立自噬介导治疗反应。治疗相关铁死亡期间的自噬体形态同样未确立生产性通量或自噬性细胞死亡。ASC-J9减少了患者来源瘢痕疙瘩成纤维细胞中的增殖和细胞外基质读数，并产生电子显微镜可见的多层体。缺乏功能性通量检测、自噬相关蛋白（ATG）扰动和体内验证，自噬降解及其对抗纤维化反应的中介作用未确立。在mTOR/S6研究的可能伴随报告中，雷帕霉素和KU-0063794减少了原代瘢痕疙瘩成纤维细胞中的增殖、迁移和胶原I/III相关读数。渥曼青霉素和ATG5小干扰RNA（siRNA）各自减弱了mTOR抑制的LC3-II反应，但均未产生细胞或胶原表型的统计学可检测逆转。细胞来自单一瘢痕疙瘩患者，部分ATG5敲低留下残余表达。缺乏显著逆转削弱了测量反应中介作用的证据，但不证明完全自噬独立性。残余通路功能、有限功效和其他自噬相关机制仍可能。瑞德西韦在人类瘢痕疙瘩移植物建立约两周后病灶内给药14天。图中报告的样本量为每组n=3；独立动物/移植物单位未完全指定。较低移植物重量和减少的纤维化读数支持移植物建立后的短期反应。静态LC3/p62测量使自噬中介未解决；持久重塑和人类功效仍未确立。在瘢痕疙瘩中，区域标志物差异和周转、成熟和运输的不同观察支持情境特异性机制假说。治疗和初步临床反应提供了单独的证据线；它们不能确定未经治疗的病变状态或识别中介获益的过程。候选机制应在相关区域、暴露和疾病来源细胞群体内检测，并进行与所提出过程匹配的表型救援。
跨疾病机制综合
疾病分层、情境特异性证据模式：两种疾病在可用证据种类上的差异比任何已确立的自噬方向更明显。HTS研究对未经治疗病变的动态检测很少。瘢痕疙瘩研究增加了区域观察和周转、成熟或清除以及溶酶体分布的情境特异性测量。这些发现未确立跨供体或区域的共同异常。CTNS相关代谢通讯仍是单独的溶酶体转运蛋白假说。缺乏HTS通量数据不能确立正常通量或与瘢痕疙瘩的生物学差异。
不等效机制和表面矛盾：表面矛盾常反映不同的疾病情境、区域、暴露或检测。持续阻断LC3测量涉及周转相关反应，而报告子和定位检测涉及成熟或清除而不确定限制性远端步骤。保留的周转可与刚度相关溶酶体再分布共存，但这些发现未确立所有报告模式在病变中共存。治疗或应激条件化发现，包括mTOR抑制剂可诱导性，不定义未经治疗的基础状态。部分ATG5敲低后的不完全逆转削弱了中介证据，而不证明完全自噬独立性。治疗相关线粒体反应需要选择性货物测量和在治疗疾病细胞中的必要性检测。
当前知识边界：表型改善和机制中介仍是独立的证据问题。选定动物模型中的已建立病变反应和初步临床观察支持进一步治疗研究，但不确定自噬为中介。正式评估集未确立统一疾病水平通量方向、直接自噬性胶原降解、CMA或分泌性自噬。治疗相关线粒体发现未确立完成的选择性货物周转。未能确立这些机制不是它们不存在的证据，特别是考虑到不完整检索和不均匀评估深度。
转化意义和研究优先事项
通路广泛激活或抑制的局限：治疗假说应指定异常过程和相关细胞或区室。增加起始可能不纠正远端缺陷，因此通路广泛激活或抑制仍是不确定的治疗策略。
过程特异性临床前检测假说：检测这些假说需要在预期疾病、阶段和治疗窗口内使用区分性检测，并进行过程特异性扰动和可行的救援或上位性。
按临床适应症提出的证据优先事项：高风险伤口中的预防、活动性病变的治疗、成熟瘢痕的重塑和复发预防是单独的适应症。相关伤口修复研究支持检测正常愈合期间通路操作的安全性，但不证明瘢痕患者的临床获益或伤害。在小鼠全层伤口模型中，An等人发现移植人类间充质干细胞中的Beclin-1敲低减少了其促血管生成和伤口愈合效应，而雷帕霉素预处理增强了这些结局。预防研究应测量瘢痕结局以及延迟闭合、感染、血管化和组织强度。对于本综述，研究人员将活动性HTS定义为上皮闭合后在原始伤口边界内演进的隆起瘢痕。活动性瘢痕疙瘩表示继续超出原始伤口边界扩大或显示持续边缘活动的已建立病变。这些作者定义类别区分治疗与预防。成熟瘢痕治疗需要在已建立基质内产生效应。切除或消融后的复发预防需要定义的治疗后环境和持续随访。更强的转化支持需要预期人类情境中可重复的过程异常。已存在病变中的获益主张还需要在建立后干预，相对于基线在厚度、体积、刚度、组织重塑、疼痛/瘙痒或功能方面改善。细胞丢失或较低胶原表达不足。检测持久性需要对照临床研究、治疗停止后随访和修复安全性评估。
