可解释人工神经网络预测SBRT后肺癌3年局部复发：整合BEDPTVmax与组织学的双模型研究

《Heliyon》：Application of an interpretable artificial neural network for 3-year local recurrence prediction in lung cancer patients treated with stereotactic body radiation therapy

　　

背景：在接受立体定向体部放疗（SBRT）的肺癌患者中，准确预测局部复发（LR）仍具有挑战性。本研究旨在开发一种基于人工神经网络（ANN）的预测模型，用于预测SBRT后3年LR。材料与方法：回顾性分析127个接受SBRT治疗的肺部肿瘤。采用基于赤池信息量准则（AIC）的多变量logistic回归所筛选的预测因子构建模型1。将计划靶区（PTV）最大生物有效剂量（BED_PTVmax）和组织学附加纳入模型1以构建模型2。两个模型均采用经内部Bootstrap验证的ANN开发。采用受试者工作特征（ROC）分析、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型区分度、校准度和临床实用性。在同一数据集上，将ANN模型的预测性能与常规logistic回归及三种放射生物学模型进行比较。结果：模型2的区分度显著优于模型1，曲线下面积（AUC）分别为0.892（95%置信区间（CI），0.838–0.944）和0.791（95% CI，0.712–0.856）（P < 0.05）。两个ANN模型预测概率与观察概率总体一致，并在临床相关阈值概率范围内提供净获益。模型2的AUC也高于常规logistic回归和三种放射生物学模型。结论：基于ANN的模型有潜力预测接受SBRT的肺癌患者3年LR，并优于常规logistic回归和放射生物学模型。仍需在独立队列中进行外部验证。

研究背景与目的：肺癌是全球第二常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。立体定向体部放疗（SBRT）因疗效和安全性已成为不可手术原发肺癌患者的标准治疗之一，其通过少分次、高剂量照射以获取较高生物有效剂量（BED），同时减少邻近器官影响。采用BED₁₀ > 100 Gy时，文献报道SBRT治疗肺癌可获得94%的2年局部控制（LC）率和超过80%的3年LC率，但仍有部分患者发生局部复发（LR），两项独立研究报道SBRT后复发率分别为13.0%和18.8%。因此，准确分层识别更可能从SBRT获益的患者十分重要。既往预测SBRT后LC的方法包括最大剂量提升、结合临床和剂量学因素的数学模型、放射组学等，但预测准确性并不一致，放射组学特征重复性和可重复性较低；人工神经网络（ANN）可整合多来源信息、处理多维输入并提高预测准确性，但已有基于影像的三维卷积多任务神经网络模型过于复杂，限制临床应用。基于目前尚无广泛接受且性能较强的SBRT后肺癌LR预测模型、ANN用于肺癌SBRT结局预测研究较少的现状，研究人员开展本研究，主要目的是评估ANN在预测SBRT后肺癌3年LR方面的预测性能。

研究开展、结论与意义：研究人员回顾性分析接受SBRT的肺部肿瘤患者，构建两个ANN模型：模型1基于多变量logistic回归筛选的预测因子，模型2在模型1基础上额外纳入BED_PTVmax和组织学。研究显示模型2区分度显著优于模型1，AUC分别为0.892（95% CI，0.838–0.944）和0.791（95% CI，0.712–0.856）（P < 0.05）；两个ANN模型预测与观察概率总体一致，并在临床相关阈值概率范围内提供净获益；模型2AUC也高于常规logistic回归和三种放射生物学模型。研究表明ANN模型有潜力预测接受SBRT的肺癌患者3年LR，并优于常规logistic回归和放射生物学模型，但仍需独立队列外部验证。其意义在于改进治疗反应预测可能有助于患者分层并支持个体化治疗策略。

关键技术方法概括（≤250字）：研究人员回顾性分析2011年7月至2018年12月汕头大学医学院附属肿瘤医院接受SBRT的原发性和转移性肺部肿瘤患者队列；初始纳入165个肿瘤（164例），因随访数据缺失，最终127个肿瘤用于建立3年LR预测模型。采用单因素及多因素logistic回归并结合赤池信息量准则（AIC）筛选变量，以方差膨胀因子（VIF）评估共线性；构建基于多层感知机（MLP）和反向传播算法的ANN，权重正则化参数为0.6，采用10折交叉验证重复5次及500次Bootstrap重采样内部验证；以受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估性能，以SHapley Additive exPlanations（SHAP）解释模型；并与常规logistic回归及Liu、Klement、Gucken放射生物学模型比较。

研究结果：
3.1 患者特征（Patient characteristics）：通过回顾性队列分析，研究纳入165个肿瘤（164例），最终127个肿瘤用于建模。3年随访期间65个肿瘤（51.2%）发生复发，62个肿瘤（48.8%）保持局部控制。基线资料包括性别、年龄、KPS、临床分期、肿瘤位置、组织学、GTV体积、PTV体积、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、PLT计数、NLR、PLR、LCR、Hb、处方剂量、BED_PD、BED_PTVmax、疗程、分次剂量、分次数、MD、ED、HU_max、HU_mean、HU_SD及肿瘤来源等。
3.2 ANN模型变量选择（Variables selection for ANN model development）：通过单因素和多因素logistic回归分析，多因素分析采用基于AIC的变量选择方法，识别出临床分期、PTV体积、淋巴细胞计数、MD和ED与3年LR相关；由于MD与ED存在共线性，仅保留MD。因此模型1以临床分期、PTV体积、淋巴细胞计数和MD为预测因子；模型2在模型1基础上加入BED_PTVmax和组织学。
3.3 ANN模型性能（ANN model performance）：通过ROC、校准曲线、DCA及500次Bootstrap内部验证，模型1和模型2的AUC分别为0.791（95% CI，0.712–0.856）和0.892（95% CI，0.838–0.944），模型2AUC显著高于模型1（P < 0.05）。模型2的Brier评分为0.172、准确度0.843、敏感度0.815、特异度0.871、精确度0.869、F1评分0.841；模型1相应指标分别为0.192、0.732、0.692、0.774、0.763和0.726。校准图显示两个ANN模型预测概率与观察概率总体一致，DCA显示在合理阈值概率范围内具有一定总体净获益。
3.4 模型可解释性（Model interpretability）：通过SHAP瀑布图分析，SHAP值在logit尺度计算，个体贡献使基线模型输出E[f(x)]移向最终logit输出f(x)。对一例模型预测与观察均为LC的代表性患者，临床分期（?0.148）、PTV体积（?0.082）、BED_PTVmax（?0.0723）和MD（?0.0336）对预测结果贡献较强，淋巴细胞计数（+0.0454）提供相反方向的适度贡献，合计使模型输出由基线0.30变为最终logit输出0，对应LC预测。对一例模型预测与观察均为LR的代表性患者，BED_PTVmax（+0.463）、PTV体积（+0.327）和淋巴细胞计数（+0.302）对ANN预测为正贡献，临床分期（?0.292）、组织学（?0.0548）和MD（?0.0452）为负贡献，合计使模型输出由基线0.30变为最终logit输出1.0，对应LR预测。
3.5 ANN与放射生物学模型比较（Comparison of ANN and radiobiological models）：通过ROC曲线及DeLong检验比较，模型1、模型2、常规logistic回归、Liu模型、Klement模型和Gucken模型的AUC分别为0.791（95% CI，0.712–0.856）、0.892（95% CI，0.838–0.944）、0.764（95% CI，0.681–0.835）、0.664（95% CI，0.575–0.746）、0.622（95% CI，0.531–0.706）和0.660（95% CI，0.570–0.741）。模型2AUC高于常规logistic回归和放射生物学模型，与上述模型的比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。校准图显示两个ANN模型和logistic回归模型预测与观察概率一致，而三种放射生物学模型显示明显差异。DCA显示模型2在部分临床相关阈值概率范围内较常规logistic回归和放射生物学模型具有更高总体净获益。由于文献中放射生物学模型多提供LC概率估计，研究中LR概率按P(LR)=1?P(LC)由LC互补概率得到。

讨论总结与结论翻译：讨论指出，本研究是首次尝试使用ANN模型预测接受SBRT的肺癌患者3年LR，模型2获得AUC 0.892（95% CI，0.838–0.944），较传统logistic回归和既往放射生物学模型具有更高AUC，显示一定预测潜力。既往研究中，研究人员曾建立基于临床和剂量学参数的logistic回归模型预测1年LC，训练组AUC为0.845、验证组为0.786；Klement et al.采用支持向量机预测LC概率，AUC为0.789。讨论中提及Lou et al.基于影像数据设计的三维卷积多任务神经网络模型过于复杂，限制临床应用；MD、组织学及BED_PTVmax在文献中常被报道与LC预测相关，Tsurugai et al.、Klement et al.和Parker et al.报道MD与SBRT肺癌肿瘤控制率相关，H?rner-Rieber et al.显示组织学亚型可预测SBRT后非小细胞肺癌LC概率，Baine et al.显示鳞状细胞癌组织学是局部、区域和远处复发及较差总生存的独立预测因素，Shiue et al.发现GTV和组织学与受累肺叶失败独立相关；Inagaki et al.显示D_max < 125 Gy（BED₁₀）与较差LC相关，Tateishi et al.显示高最大剂量可能改善早期非小细胞肺癌LC、任何复发相关结局、癌症特异死亡和总生存且未增加毒性，Santiago et al.综合分析31项研究认为BED₁₀与LC相关而总吸收剂量不相关，Lee et al.对46项研究的分析显示SBRT剂量与持久高LC率之间存在明显剂量-反应关系。本研究中组织学和BED_PTVmax仅在单因素logistic回归中显著、多因素分析不显著，但加入模型1后提高AUC；讨论认为既往研究多集中于早期肺癌，而本研究纳入不同分期患者，患者队列差异可能解释结果差异，组织学、BED_PTVmax与SBRT后LC关系仍需多机构研究。讨论还指出，本研究LR率高于其他研究，可能与部分转移性肺癌患者因姑息治疗接受20～35 Gy/4～7次较低剂量有关；虽然最佳LC阈值剂量尚不确定，但通常认为BED≥100 Gy可显著改善Ⅰ期肺癌LC。所提ANN方法相比放射组学和深度学习具有优势：建模因素易获取、无需复杂放射组学参数选择过程，计算需求和模型训练时间较资源密集的深度学习方法更低，并显示一定区分度和校准度。局限包括：单中心回顾性研究限制外推；样本量相对较小，虽事件数满足预测模型开发常用每变量至少10个事件的经验规则，但不能消除过拟合风险；研究同时纳入原发性和转移性肺癌患者，样本异质性较高，肿瘤来源是否影响预测模型性能尚不确定，需在更大专门队列中进一步评估；预测模型目标人群为接受SBRT的肺部肿瘤患者，而非仅限早期原发性肺癌，未来需更大样本多机构研究验证和扩展。结论部分翻译：研究人员开发了一个纳入6个变量的基于ANN的模型，用于预测接受SBRT的肺癌患者3年LR状态。该模型显示出一定的区分度和可接受的校准度，决策曲线分析显示在相关阈值概率范围内具有净获益。此外，该模型的AUC值也高于常规logistic回归和放射生物学模型。仍需使用独立患者队列进行进一步外部验证。