《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Pancreatic and Gallbladder Adverse Events Associated with Tirzepatide in Obesity Management: A Scoping Review
编辑推荐：
背景：肥胖是一种慢性复发性疾病，影响所有人群，并导致合并症、医疗成本上升及社会挑战。替尔泊肽（Tirzepatide），一种新型双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，已成为一种有前景的疗法，可带来显著的体重减轻。然
背景：肥胖是一种慢性复发性疾病，影响所有人群，并导致合并症、医疗成本上升及社会挑战。替尔泊肽（Tirzepatide），一种新型双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，已成为一种有前景的疗法，可带来显著的体重减轻。然而，其在不同人群和证据来源中的胰腺及胆囊安全性特征仍存在不确定性。目的：系统性地梳理现有关于替尔泊肽在肥胖管理中安全性的证据，重点关注随机对照试验（RCTs）、观察性研究、病例报告及药物警戒证据中的胰腺和胆囊相关不良事件（AEs）。方法：遵循Arksey和O’Malley（2005）的方法学框架，并结合乔安娜·布里格斯研究所（JBI）指南，本范围综述纳入了在2019年12月至2025年9月期间确定的RCTs、观察性研究和上市后安全性报告。检索范围涵盖PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆及美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS），并通过灰色文献、目标期刊检索及基于EudraVigilance数据库的已发表药物警戒研究获取额外证据。随后，ClinicalTrials.gov被作为补充来源进行检索，以识别相关的临床试验。纳入研究的条件为：在肥胖个体中考察替尔泊肽暴露背景下出现的胰腺或胆囊AEs。本综述共纳入11项RCTs、5项观察性研究、4例病例报告、1项EudraVigilance药物警戒分析及575份FAERS报告。采用MedDRA 28.1版，依据预设层级对胰腺和胆囊AEs进行系统性提取和编码。研究结果按数据来源进行描述性映射，未进行正式的比较统计学检验。结果：在RCTs中，胰腺和胆囊AEs的报告频率较低。胰腺炎在5项RCTs中共有11名参与者报告，研究特异性发生率范围为0.2%（3/1,896）至3.7%（1/27）；而胆石症在11项RCTs中共有73名参与者报告，发生率范围为0.3%（1/335和1/364）至3.7%（1/27）。在观察性研究中，3项研究报告了胰腺炎，比例分别为0.6%（63/10,002）、0.9%（1/110）和2.1%（5,882/280,094）。一项回顾性队列研究报告了在9,193名参与者中，发病率为每1,000人年3.84例事件，而在同一队列中胆石症的发病率为每1,000人年11.89例事件。在EudraVigilance药物警戒分析中，胰腺炎占报告AEs共363例（占所有AEs的6.3%，占胃肠道AEs的19.4%）。在FAERS数据库中，胰腺炎占288份胰腺相关报告中的155份[53.8%]，胆石症占249份胆囊相关报告中的143份[57.4%]。四例病例报告描述了六种不同的AEs：水肿性胰腺炎、急性胰腺炎、坏死性胰腺炎、非结石性胆囊炎、胆结石和胆囊壁增厚，每种各报告一例。在报告的人口学特征中，女性参与者、白人参与者、18–64岁成年人及来自美国的参与者占主导地位；然而，人口学特征和合并症特征的报告在各研究中不一致且存在差异。结论：在临床试验、观察性研究、病例报告和药物警戒数据库中均报告了胰腺和胆囊AEs。RCTs通常报告较低的胰胆系AEs频率，而药物警戒数据库则捕获了更广泛的事件谱。研究人群、合并症特征、报告方法的变异性以及暴露分母的缺失限制了不同证据来源之间的直接比较。需要进行警惕监测和标准化的AE报告，以进一步阐明替尔泊肽的胰胆系安全性特征。
引言
肥胖是一种慢性、进展性复杂疾病，构成重大全球健康负担。替尔泊肽（Tirzepatide），作为一种双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，已被批准用于肥胖或超重成人的体重管理。尽管其有效性显著，但关于其胰腺和胆囊安全性特征，尤其是在不同人群和证据来源间仍存不确定性。已有系统综述主要关注糖尿病（T2D）人群或混合人群，而针对肥胖人群的专门证据有限。鉴于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂对胆囊收缩素（CCK）分泌、胆汁酸信号及胆囊动力的潜在影响，以及其对胰腺酶调节的作用，胰胆系不良事件（AEs）的发生具有生物学合理性。然而，现有证据关于胆囊和胰腺事件的结果并不一致，例如部分研究发现无显著风险，而另一些则识别出关联。此外，真实世界数据，特别是来自药物警戒数据库的证据，提供了更广泛的AEs谱，但也凸显了证据碎片化的问题。因此，有必要进行一项范围综述，系统性地整合来自随机对照试验（RCTs）、观察性研究、病例报告及药物警戒数据库的证据，以全面描绘替尔泊肽在肥胖管理中的胰胆系安全性特征。
材料与方法
方法学：本范围综述遵循Arksey和O’Malley（2005）的方法学框架及乔安娜·布里格斯研究所（JBI）指南，并于开放科学框架（OSF）注册。报告遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目扩展版——范围综述（PRISMA-ScR）清单。
研究设计：采用范围综述方法，旨在描绘现有文献的广度、范围和性质，并识别潜在证据空白。
识别研究问题：采用人群-概念-语境（PCC）框架制定研究问题：“在临床试验、真实世界研究和药物警戒证据来源中，与替尔泊肽用于肥胖管理相关的胰腺和胆囊AEs有哪些？”主要目标是识别、分类并总结这些AEs的类型和频率。
识别相关研究：对PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆三个书目数据库进行了全面检索，并检索了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库。初步检索于2025年7月30日进行，最终检索和数据提取于2025年9月28日进行。通过书目数据库和灰色文献检索识别了基于EudraVigilance数据的已发表药物警戒分析。为加强覆盖，后续将ClinicalTrials.gov加入检索策略。FAERS数据库检索了从2022年至2025年9月28日的报告，并使用“Reason for Use”字段过滤肥胖相关指征。灰色文献通过Google Scholar获取，并对已知发表代谢和胃肠药物事件病例报告的期刊进行了定向检索。
检索策略：检索词结合了关键词、医学主题词表（MeSH）和布尔运算符。时间跨度从2019年12月（SURMOUNT-1试验启动）至2025年9月。
筛选与研究选择：检索结果导入Rayyan软件，由两名研究者独立进行标题/摘要筛选和全文筛选，分歧通过讨论或第三方裁决解决。流程通过PRISMA-ScR流程图记录。
纳入标准：2019年12月至2025年9月间发表的同行评审研究，包括临床试验、观察性研究、病例报告和FAERS药物警戒数据。研究对象为肥胖患者，研究需报告至少一项胰胆系AEs，且替尔泊肽暴露发生在肥胖人群中。
排除标准：非人类研究、非英语发表、仅聚焦糖尿病患者、缺乏胰腺或胆囊AEs数据的研究，以及综述、系统综述、meta分析等二次出版物。
数据提取：两名研究者独立将相关数据录入Excel数据提取表，提取内容包括研究识别信息、人群特征、AEs频率/发生率、严重性、研究特征及监测方法。
整理、总结与报告结果：根据预设的MedDRA层级，从各类研究中对AEs进行系统性提取。数据以频次计数进行描述性总结，并按数据来源进行趋势描述。严重性按原始来源提取并描述性总结。结果以叙述性和可视化形式呈现。
编码：为确保一致性，所有事件均根据MedDRA 28.1版重新对齐和编码。对于观察性研究，若已有MedDRA编码则直接提取，否则进行映射。病例报告中的诊断采用MedDRA 28.1版标准化。
结果
检索结果：共识别971条记录，经去重和筛选后，最终纳入597份记录，包括11项RCTs、5项观察性研究、1项EudraVigilance药物警戒分析、4例病例报告和575份FAERS报告。
胰腺相关不良事件：胰腺相关AEs在9项RCTs、5项观察性研究、EudraVigilance分析、3例病例报告和309份FAERS报告中均有报告。在5项RCTs中，共有11名参与者发生胰腺炎，研究特异性比例范围为0.2%至3.7%。在4项观察性研究中，3项报告了胰腺炎，比例从0.6%到2.1%不等，另一项报告了发病率。在EudraVigilance分析中，胰腺炎占所有报告AEs的6.3%。在FAERS数据库中，胰腺炎占胰腺相关报告的53.8%。急性胰腺炎在RCTs和FAERS中均有观察到，而慢性胰腺炎仅见于FAERS。胰腺酶升高在5项RCTs和FAERS中均有报告。罕见发现包括FAERS中的胰腺肿瘤。
胆囊相关不良事件：胆囊相关AEs在11项RCTs、2项观察性研究、EudraVigilance分析、2例病例报告和266份FAERS报告中均有报告。胆石症是最常见的胆囊AEs，在11项RCTs中共73名参与者，比例范围为0.3%至3.7%，并在FAERS中占胆囊相关报告的57.4%。胆囊炎是第二常见事件，以急性形式为主。胆囊疾病在7项RCTs中涉及67名参与者。胆绞痛在两项RCTs和FAERS中报告。罕见的肿瘤事件如胆管癌和胆囊癌在RCTs和FAERS中零星报告。
严重或严重不良事件：关于AEs严重性的信息有限。在RCTs中，严重性报告多于严重程度报告。在FAERS数据库中，大多数报告被归类为严重。EudraVigilance分析也显示严重报告占主导地位。
人群特征：
- •
年龄：RCTs中平均年龄范围从30多岁中期到60多岁中期。EudraVigilance和FAERS数据显示大多数事件发生在18–64岁成年人中。
- •
性别：女性参与者在多数数据来源中占主导地位。
- •
种族与民族：报告不一致。白人参与者在RCTs和观察性研究中占多数。西班牙裔/拉丁裔和非西班牙裔参与者的代表性在不同研究间存在差异。
- •
合并症：RCTs中最常见的合并症为代谢性疾病（如糖尿病前期、糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD/NASH））和心血管疾病（如高血压）。
讨论与结论
讨论：本研究系统性地描绘了替尔泊肽在肥胖管理中相关的胰胆系AEs证据。结果显示，RCTs中这些事件的报告频率较低，而药物警戒数据库则捕获了更广泛的事件谱，包括罕见事件。这种差异反映了不同证据来源的本质区别：RCTs提供受控环境下的发生率估计，而药物警戒数据库反映真实世界的自发报告。证据的不一致性，特别是在胆囊事件方面，可能源于研究设计、人群特征和报告方法的差异。本研究还发现，女性、白人和18–64岁成年人在报告人群中占主导，提示其他亚群（如青少年、老年人、多种族群体）的证据有限。此外，严重性和严重程度的报告不完整，限制了风险评估。未来研究应侧重于标准化AEs报告、长期随访及在代表性不足人群中进行评估。
结论：胰腺和胆囊AEs在临床试验、观察性研究、病例报告和药物警戒数据库中均有报告。RCTs通常报告较低的胰胆系AEs频率，而药物警戒数据库则显示了更广的事件谱。研究人群、合并症特征和报告方法的变异性，以及暴露分母的缺失，限制了直接比较。需要警惕监测和标准化的AEs报告，以进一步阐明替尔泊肽的胰胆系安全性特征。
