功能性神经疾病与功能性躯体症状的遗传及生命早期易感性：基于大型电子健康记录数据库的回顾性队列与病例对照研究

《Psychological Medicine》：Inherited and early-life vulnerability in functional neurological disorder and functional somatic symptoms: A retrospective cohort and case–control study from a large electronic health record database

　　

摘要 背景：影响运动、感觉及整合加工的生物学因素可能使个体易患功能性神经疾病（FND）和功能性躯体症状。尽管生命早期的影响传统上被置于心理学框架内加以概念化，但生命早期生物学易感性对症状表达的贡献仍不清楚。 方法：研究人员利用TriNetX这一大型电子健康记录数据库，评估了遗传性、先天性、围产期及神经发育性诊断的比例，以涵盖一系列生命早期状况。研究人员将188,868例FND个体和406,202例功能性躯体症状个体与人口统计学匹配的偏头痛和抑郁队列进行了比较。亚组分析对比了运动型FND与功能性发作，以及以系统为主导的功能性躯体症状群（如肠道和膀胱）与一般症状群。 结果：与偏头痛和抑郁相比，FND和功能性躯体症状个体表现出更高比例的多种遗传性和生命早期易感因素。先天性和遗传性疾病，包括埃勒斯–当洛斯综合征（Ehlers–Danlos syndrome，OR = 2.1–3.6，跨比较）、先天性肌肉骨骼畸形（1.7–2.0）和染色体异常（2.5–3.2）更为普遍。低出生体重（1.8–2.4）等围产期因素富集，同时伴有神经发育障碍，包括智力残疾（1.9–5.4）和自闭症谱系障碍（1.2–3.5）。亚组分析揭示了表型特异性模式：关节过度活动及肌肉骨骼畸形在功能性运动障碍和肌肉骨骼型功能性躯体症状中更为常见，而神经发育障碍在功能性发作和一般功能性躯体症状群中富集。 结论：遗传性和生命早期生物学易感性在FND和功能性躯体症状队列中更为常见。其患病率在不同表型间存在差异。研究结果表明，脑–身体系统的发育变异可能影响功能性症状的风险和临床表达。

论文解读：功能性神经疾病与功能性躯体症状中的遗传及生命早期易感性

一、研究背景与问题

功能性神经疾病（FND）和功能性躯体症状是常见且致残的疾病，与大量医疗资源使用和生活质量下降密切相关。历史上，这类疾病主要被概念化为与压力或心理诱因相关，但当前学界日益认识到它们涉及脑–身体调节紊乱，由多种因素共同促成。生命早期易感性传统上被置于创伤及其他心理学框架内解读，尽管当代方法承认此类风险因素，但将其置于生物学、心理学和社会因素异质性相互作用的更广阔背景中，并将共病状况视为重要的易感影响。

然而，生命早期生物学影响——包括遗传性、先天性、围产期及神经发育因素——如何在症状出现前塑造个体易感性，至今仍未得到系统阐明。既往研究提示，功能性神经和躯体症状更可能出现在躯体信号及调节系统可靠性较差的个体中，特别是涉及运动、感觉、内感受和整合加工的个体。影响运动控制、感觉加工或结缔组织完整性的早期状况可能通过产生更嘈杂、更不可预测的躯体信号而使人易患功能性症状。

在遗传和生命早期影响中，报告最为一致的关联涉及埃勒斯–当洛斯综合征和过度活动谱系障碍，其特征是本体感觉、内感受和自主神经信号可靠性降低，在FND和功能性躯体症状个体中过度呈现。FND和功能性躯体症状在自闭症谱系障碍（ASD）和注意缺陷/多动障碍（ADHD）中也更为常见。然而，与神经发育状况及其他生命早期影响的更广泛关联几乎未被系统检验。一项回顾性病例记录审查报告了FND中围产期问题、神经发育迟缓和神经分歧状况的高患病率，但此类关联尚未在功能性躯体症状中进行研究。

基于此，本研究利用大型电子健康记录（EHR）数据集，系统检验FND和功能性躯体症状个体中记录的遗传性、先天性、围产期和神经发育状况的患病率，重点关注与感觉和运动系统发育及可靠性合理相关的生命早期状况，并考察不同易感性特征是否与FND和功能性躯体症状内的特定临床表型相关。

二、研究设计与方法

本研究使用TriNetX——一个联邦式电子健康记录网络，包含超过1.64亿患者的去标识化临床数据，诊断采用ICD-10-CM编码。FND采用ICD-10诊断编码F44.4–F44.7、F44.89和F44.9定义；功能性躯体症状采用ICD-10 F45诊断类别（躯体形式障碍）操作化。构建了两个对照组：偏头痛（G43）作为神经学对照，复发性重度抑郁障碍（F33）作为精神科对照。所有队列纳入13–80岁、首次记录诊断在2010年1月1日至2025年12月15日之间的患者。

生命早期易感性变量预先选定，涵盖遗传性、先天性、围产期和神经发育状况，仅在首次诊断FND、功能性躯体症状或对照状况前1天及之前记录的诊断被纳入。队列在倾向性评分匹配后进行比较，匹配变量包括诊断年龄、性别、种族、民族以及社会心理压力源记录。使用z检验比较患病率，计算比值比（OR）及95%置信区间（CI），统计显著性设定为p < 0.0025（经Bonferroni校正）。进行了多项敏感性分析：限制为至少两次记录诊断的个体、调整常见医学共病、排除具有任何比较队列诊断的个体、以及将易感因素限制在指数诊断前至少1年记录的诊断。

三、研究结果

1. FND中生命早期易感因素的比例

匹配后，188,868例FND个体与等量偏头痛和抑郁病例进行比较。与偏头痛和抑郁相比，FND与更高比例的遗传性和先天性疾病相关，包括埃勒斯–当洛斯综合征、过度活动综合征、神经肌肉疾病、肌肉骨骼和神经系统先天性畸形、染色体畸变及先天性眼球震颤。肌肉骨骼畸形在绝对数量上最为常见，而大多数其他因素尽管相对关联更大，但发生在不足1%的患者中。围产期因素方面，与短孕期和低胎儿生长相关的疾病在FND中比偏头痛或抑郁更常见，而新生儿呼吸窘迫仅在与抑郁比较时保持显著。神经发育障碍在FND中持续比两个对照队列更普遍，但ADHD除外——其在抑郁队列中更为普遍。

2. 功能性躯体症状中生命早期易感因素的比例

匹配后，406,202例功能性躯体症状个体与等量偏头痛和复发性抑郁个体进行比较。与偏头痛和复发性抑郁相比，功能性躯体症状个体表现出更高比例的遗传性和先天性疾病，特别是结缔组织相关疾病、神经肌肉状况、肌肉骨骼和神经系统畸形及染色体异常。与胎儿生长受损和新生儿呼吸窘迫相关的围产期因素在功能性躯体症状中比两个对照更频繁。神经发育障碍持续比两个对照队列更普遍，ADHD除外——其在抑郁队列中更为普遍。与FND一致，肌肉骨骼畸形和神经发育障碍具有最高的绝对患病率。

3. 敏感性分析

要求两次时间上不同的队列定义诊断、在倾向性评分匹配算法中纳入医学共病、排除具有任何比较队列共病诊断的个体、以及将易感因素限制在诊断前1年以上记录——均确认了主要发现，与遗传性和先天性疾病、围产期因素及神经发育因素的关联模式相似。

4. 功能性运动障碍与功能性发作的比较

共识别出47,915例功能性运动障碍和63,269例功能性发作，匹配后每组42,015例。功能性运动障碍显著富集的因素按效应量降序包括：原发性肌肉疾病、结缔组织疾病、沟通障碍和肌肉骨骼系统先天性畸形。相反，功能性发作显著富集的因素包括：智力残疾、ASD、染色体异常、神经系统先天性畸形、特定学习障碍和ADHD。

5. 功能性躯体症状群间的比较

在功能性躯体症状患者中，96,485例归入一般症状群，133,153例归入肌肉骨骼症状群，61,716例归入心肺症状群，15,794例归入泌尿生殖症状群，71,506例归入胃肠道症状群。结缔组织相关状况及肌肉骨骼系统先天性畸形在肌肉骨骼症状群中比一般症状群更常见。胃肠道症状群显示原发性肌肉疾病和肌肉骨骼畸形及染色体异常的富集。围产期因素中，仅短孕期和低出生体重相关疾病在胃肠道症状群中更常见。神经发育因素主要与一般症状群相关，但智力残疾和ASD在胃肠道症状群中富集。

四、讨论与结论

本研究发现FND和功能性躯体症状个体比匹配的偏头痛和复发性抑郁队列表现出更高比例的记录在案的生命早期生物学易感因素，涵盖遗传性、先天性、围产期和神经发育领域，指向广泛的早期发育易感性而非局限于单一生物系统的脆弱性。研究还提示表型特异性模式的存在：结缔组织和结构性肌肉骨骼状况在功能性运动障碍和肌肉骨骼症状群中更常见，而神经发育诊断在功能性发作和一般症状群中更为突出。

遗传性和先天性疾病在FND和功能性躯体症状中均比匹配队列更普遍，特别是影响结缔组织、神经肌肉系统和感觉器官的状况。这与既往观察一致，包括EDS和过度活动谱系障碍的过度呈现，同时表明易感性超出过度活动相关综合征，涵盖更广泛的状况。围产期因素方面，短孕期、低出生体重和呼吸窘迫在FND和功能性躯体症状中均过度呈现，提示宫内生长和围产期适应的早期紊乱可能标志广泛的发育易感性。神经发育障碍在FND和功能性躯体症状中的相关性得到确认，且信号超出特定诊断类别。

研究结果支持超越心因性–器质性二分法，转向易感性–韧性模型，其中生命早期生物学因素塑造脑–身体调节系统的稳定性，并影响这些系统对后期身体、心理和社会压力源的反应方式。早期感觉、运动和整合加工的差异可能影响躯体信号随时间的稳定方式；如果感觉输入在发育过程中可靠性较低或整合不一致，可能需要更大程度依赖高层级预期来维持连贯的知觉和行动。这种补偿性加权在压力下可能赋予易感性，与功能性症状的预测加工模型一致。

本研究的优势包括大规模多机构EHR数据集、匹配对照及多项敏感性分析的稳健性。局限性包括诊断编码限制临床粒度、早期状况记录不足、ICD诊断作为生物学易感性的不完美代理、无法捕捉严重程度或亚临床特征、以及F45症状群作为务实的EHR衍生分组而非临床验证的亚型。未来需要前瞻性纵向大规模研究以阐明不同易感性特征如何影响症状轨迹、表型表达和个体结局，同时机制性研究将有助于解释为何相似易感性在不同个体和表型间产生不同临床结局。