《Brain Research Bulletin》：Fetal Brain Volumes in Complete Vascular Ring: A Cross-Sectional MRI Study
编辑推荐：
完全性血管环（Complete Vascular Ring, CVR）胎儿在调整混杂因素后表现出更小的区域性脑体积。丘脑（thalamus）和豆状核（lentiform nucleus）占颅内体积（intracranial volume, ICV）的比例更小。
完全性血管环（Complete Vascular Ring, CVR）胎儿在调整混杂因素后表现出更小的区域性脑体积。丘脑（thalamus）和豆状核（lentiform nucleus）占颅内体积（intracranial volume, ICV）的比例更小。在主要模型中，组别与孕周（gestational age, GA）的交互作用经多重比较校正后均无统计学意义。本研究旨在利用三维（3-dimensional, 3-D）容积MRI，探讨妊娠中晚期CVR胎儿颅内结构体积相较于正常对照的变化。研究人员回顾性纳入2015–2024年间19至37孕周的单胎胎儿脑MRI数据，最终分析70例CVR胎儿与200例对照。采用基于深度学习的切片到容积配准（slice-to-volume registration, SVR）技术进行三维脑重建，并利用BOUNTI管线自动分割19个脑区。以孕28周为参考年龄，经孕周、胎儿性别及估算胎儿体重校正后，CVR组在幕上脑体积、皮质灰质（cortical gray matter, GM）、白质（white matter, WM）、丘脑、豆状核、脑干及侧脑室体积上均小于对照组，而透明隔腔与第三、四脑室联合体积更大（均经错误发现率校正后P<0.05）；颅内体积组间差异无统计学意义（校正后P=0.100）。以占颅内体积百分比表示时，丘脑、豆状核、脑干及侧脑室比例仍较小，透明隔腔与第三、四脑室联合比例较大。按孕周分层分析显示，27–30周时丘脑、豆状核及侧脑室体积较小，31–37周时幕上脑、皮质灰质及白质体积较小。敏感性分析结果总体稳健。研究结论：CVR胎儿在特定脑区表现出较小的校正后体积，且丘脑、豆状核、脑干及侧脑室比例减小，尽管颅内体积无显著差异。这些发现凸显了区域体积评估在描述CVR胎儿脑形态学特征中的价值，未来需开展含产后随访的纵向研究以明确其发育轨迹与临床意义。
论文解读
一、研究背景与目的
妊娠中晚期是胎儿大脑快速发育的关键时期，充足的氧气和营养供应是脑组织生长与成熟的基础。先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）作为最常见的先天性结构异常，为研究胎儿循环改变对脑发育的影响提供了重要的临床模型。既往胎儿磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）研究已报道，在预期脑部底物输送降低的心脏疾病中，胎儿皮质灰质、白质、深部灰质、小脑及脑干体积均较小。然而，目前对于非紫绀型CHD（包括主动脉弓异常）胎儿脑发育和脑损伤的研究尚属缺乏。
完全性血管环（complete vascular ring, CVR）是一种罕见的主动脉弓异常，人群发生率约为0.02%–0.1%，其特点是血管结构完全环绕气管和食管。CVR主要包括右位主动脉弓（right aortic arch, RAA）合并迷走左锁骨下动脉（aberrant left subclavian artery, ALSA）、双主动脉弓（double aortic arch, DAA）、左位主动脉弓合并迷走右锁骨下动脉（aberrant right subclavian artery, ARSA）以及RAA伴镜像分支和食管后左动脉导管（retroesophageal left ductus arteriosus, RLDA）等类型。既往关于CVR的临床研究多聚焦于出生后因气管或食管受压引起的呼吸和喂养症状，而这类异常是否与产前脑形态差异相关，目前知之甚少。
随着胎儿MRI技术的进步，切片到容积配准（slice-to-volume registration, SVR）技术可补偿胎儿运动伪影并生成高分辨率各向同性三维重建图像；基于深度学习的脑区分割方法（如BOUNTI）可实现大规模影像队列中19个胎儿脑区的自动化可重复分割；胎儿血管系统的多类别分割则有助于主动脉弓解剖的客观可视化和分类。这些技术显著减少了对人工分割的依赖，使罕见胎儿心血管异常的脑区生长模式研究成为可行。本研究旨在利用三维容积MRI，比较妊娠中晚期CVR胎儿与正常对照的颅内结构体积差异。
二、研究设计与方法概述
本研究为单中心回顾性横断面研究，经医院伦理委员会批准（批号IRB-YG2023022）。研究人员从2015至2024年胎儿脑MRI数据库中回顾性检索19至37孕周的检查资料，最终纳入70例产前诊断为CVR的胎儿（其中RAA合并ALSA 56例占80.0%，DAA 11例占15.7%，ARSA 2例，RAA合并RLDA 1例）和200例正常对照。排除标准包括双胎或多胎妊娠、染色体异常、心律失常、围产期感染、胎儿贫血、可能影响胎儿血流动力学的母体疾病以及因胎动伪影无法完成三维重建者。
MRI采集使用Philips Achieva 1.5T扫描仪，采用稳态自由进动（steady-state free-precession, SSFP）和T2加权单次激发快速自旋回波（single-shot turbo spin echo, SSTSE）序列。心血管图像分析采用基于PyTorch和MONAI框架的MASC（Multi-task vessel Segmentation and diagnosis Classification）工具进行主动脉弓异常的自动化血管分割与分类。胎儿脑三维重建采用3D UNet驱动的SVR方法，自动从二维MRI切片重建高分辨率（0.5×0.5×0.5 mm）三维脑容积。脑区分割采用基于深度学习的BOUNTI管线，基于dHCP胎儿脑图谱开发，采用半监督3D UNet结合UNet-CNN架构，可自动分割19个感兴趣区（regions of interest, ROIs），包括皮质灰质、白质、深部灰质（丘脑和豆状核）、小脑半球和蚓部、脑干、脑外脑脊液、侧脑室、透明隔腔及第三、四脑室。分割验证在54例胎儿（14例病例和40例对照，占分析队列的20%）中进行，采用Dice相似系数比较自动分割与人工参考分割，并评估观察者内和观察者间可重复性。统计分析采用多变量线性回归模型，纳入组别、以28周为中心的连续孕周及其交互项、胎儿性别和估算胎儿体重，使用Benjamini–Hochberg方法控制错误发现率（false discovery rate, FDR）。
三、研究结果
3.1 研究队列
最初共识别325例胎儿，包括85例产前诊断CVR和240例候选对照。因残余胎动妨碍三维脑重建而排除55例（病例组15/85，17.6%；对照组40/240，16.7%），最终队列为270例胎儿（70例CVR，200例对照）。病例组MRI时平均孕周为26.67±3.11周，对照组为27.71±4.07周（P=0.029）；估算胎儿体重分别为1075.1±499.7 g和1233.2±644.2 g（P=0.037）。母体BMI、母体年龄和胎儿性别分布在两组间相似。
3.2 心血管解剖
在DAA病例中，SSFP序列轴位图像清晰显示环绕气管和食管的"O形"血管环；在RAA合并ALSA病例中，轴位SSFP图像显示完全环绕气管和食管的"U形"血管环。AI辅助分析应用于SSTSE黑血序列，实现大血管的自动化重建和分割，辅助诊断确认。
3.3 分割验证
在54例胎儿验证亚组中，各区域平均Dice相似系数范围为0.85至0.95。白质、丘脑、豆状核、小脑和脑干的空间重叠较高，而皮质灰质和脑脊液腔隙的重叠相对较低。观察者内组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）在所有容积测量中均超过0.90；观察者间ICC范围为0.79至0.94。
3.4 校正后脑体积和区域比例
经孕周、胎儿性别和估算胎儿体重校正后，以28周为参考年龄，CVR胎儿在幕上脑体积、皮质灰质、白质、丘脑、豆状核、脑干和侧脑室体积上均小于对照组，而透明隔腔与第三、四脑室联合体积较大（均经FDR校正后P<0.05）。颅内体积组间差异无统计学意义（FDR校正后P=0.100）。当区域体积以占颅内体积百分比表示时，丘脑、豆状核、脑干和侧脑室比例仍较小，而透明隔腔与第三、四脑室联合比例较大。在绝对体积和区域比例分析中，组别与孕周的交互作用经FDR校正后均无统计学意义。
按孕周分层分析显示：22–26周时未发现显著组间差异；27–30周时，CVR组丘脑、豆状核和侧脑室体积较小；31–37周时，幕上脑、皮质灰质和白质体积较小。这些差异经全部36项比较的FDR校正后仍具统计学意义。
3.5 敏感性分析
额外调整母体BMI或省略估算胎儿体重后，28周参考年龄的显著组间差异仍保留。丘脑、豆状核、脑干和侧脑室相对于颅内尺寸的差异在BMI调整模型、共同二次年龄模型和颅内体积调整模型中均持续存在。然而，组别与孕周的交互作用随年龄模型设定、亚型限制和排除一例有影响力的晚孕病例而变化。孕周与估算胎儿体重高度相关（r=0.977），限制了对二者独立效应的解释。
四、讨论与结论
本研究发现CVR胎儿在28周参考年龄时多个脑区校正后体积较小，而颅内体积无显著差异；丘脑、豆状核、脑干和侧脑室相对于颅内体积的比例也较小，提示存在超越整体颅内尺寸的区域形态学差异。研究人员推测CVR中主动脉弓几何形态的改变可能影响血管阻力或血流模式，进而对脑部氧输送产生潜在影响，但本研究未获取脐动脉或大脑中动脉多普勒参数及基于MRI的定量血流测量数据，该解释仍属推测性质。
丘脑和豆状核的早期受累可能提示深部灰质对血流动力学改变的特别易感性。丘脑发育在妊娠后半期尤为关键，此时丘脑皮质连接及支持这些通路的瞬时脑区经历显著成熟。白质和幕上脑体积的减小与既往其他类型胎儿CHD中未成熟白质易损性和白质生长减少的报道一致。侧脑室体积较小而透明隔腔与第三、四脑室联合体积较大，提示颅内组成成分存在变异而非整体大小的统一差异。
年龄分层分析有助于描述组间差异在可用样本中的检出位置：丘脑、豆状核和侧脑室差异在27–30周显现，而幕上脑、皮质灰质和白质差异在31–37周区间检出。22–26周无显著组间差异可能部分反映发育期氧和营养需求的变化，但也可能受较小效应量或有限统计效能的限制。由于主要模型中无组别与孕周交互作用经校正后显著，分层结果不应被解释为脑异常较晚发生的证据。
这些区域差异的临床意义尚不确定。既往研究报道胎儿脑体积与CHD患儿2岁时神经发育结局相关，但该关系尚未在CVR中确立，本研究结果不应被用于预测个体儿童的发育结局。未来需开展结合重复胎儿MRI、生理测量和产后评估的纵向研究，以确定所观察到的差异是否持续存在及其是否具有功能后果。
研究局限性包括：CVR队列中RAA合并ALSA亚型占多数，其他亚型（如DAA）代表性不足，可能限制研究结果对所有血管环异常的普适性；脑氧合解释基于心血管生理学的推断，未直接测量胎儿氧合或血流阻抗；仅6例CVR胎儿在31–33周、3例在34–37周接受检查，晚孕期估计精度有限；缺乏长期神经发育随访，无法将产前容积生物标志物与产后认知结局直接关联。
研究结论：CVR胎儿在特定脑区表现出较小的校正后体积，且尽管颅内体积无统计学显著差异，丘脑、豆状核、脑干和侧脑室比例仍较小。这些发现凸显了区域容积评估在描述CVR胎儿产前脑形态学中的价值。未来需开展含产后随访的纵向研究，以明确这些差异的发育轨迹和临床意义。
