《Brain Research Bulletin》：Altered white matter functional activity and connectivity in pretreatment breast cancer: exploratory associations with affective symptoms
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专业术语翻译摘要部分：
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症相关死亡的第二大原因。随着筛查和治疗手段的进步，乳腺癌幸存者数量不断增加，其长期症状负担和生活质量问题日益受到关注。既往研究显示，尽管早期诊断和治疗改善了生存率，乳腺癌幸存者仍常因长期心理压力
专业术语翻译摘要部分：
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症相关死亡的第二大原因。随着筛查和治疗手段的进步，乳腺癌幸存者数量不断增加，其长期症状负担和生活质量问题日益受到关注。既往研究显示，尽管早期诊断和治疗改善了生存率，乳腺癌幸存者仍常因长期心理压力和负面情绪（包括恐惧、抑郁症状和焦虑症状）而生活质量下降。焦虑和抑郁症状在该人群中尤为常见，并与较差的生活质量、较低的治疗依从性及更差的临床结局相关。尽管既往神经影像学研究显示乳腺癌与脑结构和功能改变相关，但乳腺癌相关情感症状背后的神经机制仍未被充分阐明。因此，研究伴有焦虑和抑郁症状的乳腺癌患者脑功能改变，对于理解该人群情感症状负担的神经基础具有重要意义。
近年来，静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）作为一种无创技术已被广泛应用于临床研究。通过测量自发性血氧水平依赖（BOLD）信号波动，rs-fMRI能够评估内在脑活动。在癌症研究中，rs-fMRI越来越多地被用于探究疾病及治疗相关的脑改变。低频波动振幅（ALFF）和分数低频波动振幅（fALFF）通过量化低频BOLD波动的振幅来捕捉区域自发性脑活动。在乳腺癌中，Chen等人（2019）报告了辅助化疗后双侧胼胝体下回和右侧前扣带回ALFF增加，以及左侧楔前叶fALFF降低，提示化疗相关的区域自发性脑活动改变。ALFF也被用于其他癌症以表征局部脑功能改变。然而，这些研究主要考察局部自发性活动，并未直接评估脑区间的功能连接性（FC）。相比之下，基于种子点的FC分析测量预定义感兴趣区（ROI）平均时间序列与全脑其他体素之间的时间相关性，从而提供网络层面功能组织的信息。Chen等人（2022）利用默认模式网络功能连接性分析研究了老年乳腺癌女性的脑网络改变，提示FC可能有助于揭示该人群的网络层面异常。因此，通过结合ALFF与FC方法，可以从局部功能和全局网络两个角度全面探讨乳腺癌患者脑功能活动的改变。
值得注意的是，既往乳腺癌神经影像学研究主要聚焦于灰质区域和经典的认知及情绪相关网络，而白质功能组织受到的关注相对有限。白质由连接不同灰质区域神经元的髓鞘化轴突构成，对于大规模信息传递至关重要。白质结构异常也已被研究与乳腺癌的情感症状相关联。一项近期纵向功能-结构混合连接组研究结合rs-fMRI和弥散张量成像（DTI）显示，治疗前脑连接性特征（包括显著的白质结构成分）与乳腺癌女性1年后的抑郁障碍相关。这些发现提示白质异常可能与乳腺癌的情感症状负担相关。更新的研究进一步表明，白质BOLD信号并非简单噪声，而可能反映潜在的脑活动，并可通过常规fMRI检测。此外，白质BOLD信号已被报道与灰质信号共享频谱和时间特征，并在静息态下表现出同步的低频波动和网络样功能组织。白质功能异常已在多种临床疾病中被报道。Guo等人（2023）发现未用药的首发重性抑郁障碍患者白质功能与结构去同步化，提示白质功能障碍可能与疾病相关的结构改变有关。Ma等人（2022）也在短暂性脑缺血发作中识别出白质功能异常，表明白质信号可能反映神经系统疾病中的网络层面扰动。此外，Sarma等人（2021）证明了围产期HIV感染的青少年白质中存在低频波动，进一步支持白质BOLD信号具有生理意义且可通过常规fMRI检测。这些发现表明白质功能信号可能为理解疾病相关脑网络异常提供新视角。然而，在乳腺癌患者中，是否存在局部白质功能活动异常和白质连接模式改变（特别是与焦虑和抑郁症状相关者），尚未被系统研究。
基于上述考虑，本研究旨在利用ALFF/fALFF和基于种子点的功能连接性分析，考察治疗前乳腺癌患者局部自发性白质功能活动和白质功能连接性的改变，并检验其与焦虑和抑郁症状的关联。从白质功能组织的角度出发，本研究可能为乳腺癌白质功能改变提供初步证据，并为未来更大样本和纵向随访研究提供新视角。
论文解读文章：
一、研究背景与问题
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症相关死亡的第二大原因。随着筛查和治疗手段的进步，乳腺癌幸存者数量持续增加，其长期症状负担和生活质量问题日益受到关注。既往研究表明，乳腺癌幸存者常因长期心理压力和负面情绪（包括恐惧、抑郁症状和焦虑症状）而生活质量下降。焦虑和抑郁症状在该人群中尤为常见，并与较差的生活质量、较低的治疗依从性及更差的临床结局相关。尽管既往神经影像学研究已显示乳腺癌与脑结构和功能改变相关，但乳腺癌相关情感症状的神经机制仍未被充分阐明。
既往乳腺癌神经影像学研究主要聚焦于灰质区域和经典的认知及情绪相关网络，而白质功能组织受到的关注相对有限。白质由连接不同灰质区域神经元的髓鞘化轴突构成，对于大规模信息传递至关重要。近年来的研究表明白质血氧水平依赖（BOLD）信号并非简单噪声，而可能反映潜在的脑活动，并可通过常规功能磁共振成像（fMRI）检测。白质BOLD信号与灰质信号共享频谱和时间特征，并在静息态下表现出同步的低频波动和网络样功能组织。白质功能异常已在重性抑郁障碍、短暂性脑缺血发作和围产期HIV感染等临床疾病中被报道，提示白质功能信号可能为理解疾病相关脑网络异常提供新视角。然而，在乳腺癌患者中，治疗前是否存在局部白质功能活动异常和白质连接模式改变，特别是与焦虑和抑郁症状相关者，尚未被系统研究。因此，本研究旨在利用低频波动振幅（ALFF）/分数低频波动振幅（fALFF）和基于种子点的功能连接性（FC）分析，考察治疗前乳腺癌患者白质功能活动与连接性的改变及其与情感症状的关联。
二、研究内容与主要发现
本研究为一项前瞻性研究，经浙江省立同德医院伦理委员会批准（编号：2024-062），所有参与者均签署书面知情同意书。研究共纳入24例经活检确诊、无远处转移、且在首次就诊时、任何癌症相关治疗前接受磁共振（MRI）检查的女性乳腺癌患者，以及30例无癌症、神经或精神疾病史的健康对照（HCs）。乳腺癌组纳入标准包括：年龄18至70岁、女性、右利手、完成MRI检查和临床量表评估、无自报认知障碍史。排除标准包括：MRI检测到脑转移或其他颅内病变、物质滥用或依赖史、妊娠、MRI检查禁忌证、头部运动过大（平移位移>3.0 mm或旋转位移>3.0°）。健康对照组纳入标准为无癌症、神经或精神疾病史，年龄18至70岁，女性，右利手，完成MRI检查和临床量表评估；排除标准与乳腺癌组类似。
在MRI检查当天，研究人员使用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估抑郁和焦虑症状。HAMD-17评分>7提示存在抑郁症状，HAMA评分>7提示存在焦虑症状。功能影像数据在浙江省立同德医院西门子3.0 T MAGNETOM Vida扫描仪上采集，采用32通道头部线圈。静息态fMRI采用回波平面成像（EPI）序列，TR=2000 ms，TE=30 ms，翻转角90°，体素大小3.3×3.3×3.0 mm3，共200个时间点，扫描时长6分51秒。数据预处理使用白质功能MRI预处理（WMFPrep）工具包在MATLAB 2017b上完成，包括去除前10个时间点、时间层校正、头动校正、去除非脑组织、T1与功能像配准、组织分割、干扰回归（包括24个头动参数和平均脑脊液信号）、白质掩膜应用、空间标准化至蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间并重采样至3×3×3 mm3、4 mm半高全宽（FWHM）高斯核空间平滑、线性去趋势以及时间带通滤波（0.01-0.1 Hz，仅用于FC指标）。
三、主要技术方法
研究人员采用以下关键技术方法：第一，ALFF和fALFF分析，通过快速傅里叶变换将时间序列转换至频域，在0.01-0.1 Hz频带内量化低频波动振幅，fALFF为低频范围内功率与全频谱（0-0.25 Hz）总功率之比，各体素ALFF和fALFF值经对应均值归一化后，在组水平白质掩膜内进行两样本t检验，采用高斯随机场（GRF）校正（体素水平p<0.005，簇水平p<0.05），平均帧位移（mean FD）作为协变量。第二，基于种子点的功能连接性分析，将ALFF和fALFF组间差异显著的簇作为种子区，提取每个种子的平均时间序列，计算种子区与全脑白质体素之间的皮尔逊相关系数，经Fisher r-to-z变换后行两样本t检验，同样采用GRF校正并以mean FD为协变量。第三，相关分析，对乳腺癌患者提取所有组间差异显著的ALFF、fALFF和FC簇的均值，以年龄和mean FD为协变量，进行皮尔逊偏相关分析检验影像指标与HAMD/HAMA评分的关联，采用错误发现率（FDR）校正（共44项影像-症状检验，FDR校正后p<0.05为显著）。此外，以年龄和mean FD为控制变量，采用偏斯皮尔曼秩相关分析检验癌症分期（0、I、II期）与HAMD/HAMA评分的关联，FDR校正应用于两项分期-评分检验。
四、研究结果
4.1 人口学与临床特征
乳腺癌组和健康对照组的临床和人口学特征汇总于表1。乳腺癌患者HAMD和HAMA评分显著高于健康对照（均p<0.001）。24例乳腺癌患者中，13例为导管原位癌，8例为I期，3例为II期。癌症诊断后中位时间为58.0天（四分位距28.5-272.5天）。两组年龄和绝经状态无显著差异（p>0.05）。
4.2 ALFF和fALFF组间比较
与健康对照相比，乳腺癌患者在双侧内囊后肢和胼胝体干部ALFF增高，而在双侧前放射冠和右侧后丘脑辐射（含视辐射）ALFF降低。在fALFF方面，乳腺癌患者在脑桥交叉束（小脑中脚的一部分）和左侧小脑上脚fALFF增高，而在右侧前放射冠、右侧后丘脑辐射（含视辐射）、左侧上纵束和右侧后放射冠fALFF降低。
4.3 功能连接性组间比较
以右侧前放射冠（ROI3）为种子点，乳腺癌患者与双侧前放射冠的FC降低；以左侧前放射冠（ROI4）为种子点，与双侧前放射冠的FC降低；以胼胝体干部（ROI6/7）为种子点，与右侧前放射冠的FC降低；以左侧小脑上脚（ROI9）为种子点，与左侧后丘脑辐射（含视辐射）的FC增高；以右侧前放射冠（ROI10）为种子点，与双侧前放射冠的FC降低。使用ROI1、ROI2、ROI5、ROI8、ROI11、ROI12和ROI13作为种子点时未观察到FC异常。
4.4 相关分析
在乳腺癌组中，以年龄和mean FD为协变量进行探索性偏相关分析。在未校正阈值下，胼胝体干部（-15, -15, 36）的ALFF值与HAMA评分呈正相关（偏r=0.5146，未校正p=0.0143），而胼胝体干部（ROI7）与右侧前放射冠之间的FC与HAMA评分呈负相关（偏r=-0.4768，未校正p=0.0249）。然而，两项关联均未通过Benjamini-Hochberg FDR校正（共44项检验）。经FDR校正后，无任何ALFF、fALFF或FC指标与HAMD或HAMA评分显著相关。癌症分期在控制年龄和mean FD后与HAMA评分呈正相关，且该关联通过了FDR校正（偏斯皮尔曼r?=0.5095，FDR校正p=0.0309）。癌症分期与HAMD评分无显著关联（偏斯皮尔曼r?=0.1754，FDR校正p=0.4350）。
五、讨论与结论
研究人员发现，治疗前乳腺癌患者表现出白质功能活动和连接性的广泛改变，提示乳腺癌相关的脑功能改变可能不仅限于灰质网络，还涉及白质功能组织。前放射冠（ACR）表现出一致的异常模式，包括双侧ACR的ALFF降低、右侧ACR的fALFF降低，以及多个基于种子点分析中ACR相关FC的降低。ACR包含连接前额叶皮层、丘脑和其他皮层下区域的主要投射纤维，处于与认知控制和情绪调节相关的环路中。胼胝体干部也表现出局部功能活动和连接性的异常，表现为ALFF增高而胼胝体干部-右侧ACR连接性降低。此外，研究人员还观察到后丘脑辐射、上纵束和后放射冠的ALFF/fALFF降低，以及内囊后肢、脑桥交叉束和左侧小脑上脚的ALFF/fALFF增高，提示涉及投射纤维、连合纤维和小脑相关通路的广泛白质功能改变。在未校正水平下，HAMA评分与胼胝体干部ALFF呈正相关、与胼胝体干部-右侧ACR连接性呈负相关，但均未通过FDR校正。癌症分期与HAMA评分呈显著正相关并通过FDR校正。
研究人员指出，本研究存在若干局限性。首先，样本量较小，且同时纳入导管原位癌和I-II期浸润性乳腺癌，存在临床异质性，限制了对分期特异性分析。其次，横断面设计无法明确区分乳腺癌相关效应与并存的情感和临床症状效应。第三，尽管采用了严格的多重比较校正，但影像分析数量较多仍存在假阳性可能。第四，尽管预处理中进行了头动校正和Friston 24参数模型回归，mean FD作为协变量纳入分析，但残余头动效应仍可能影响功能影像结果。第五，FC种子点基于同一队列的ALFF/fALFF异常定义，尽管基于掩膜的敏感性分析得到相似连接模式，但数据驱动的种子点选择仍可能存在偏倚。最后，尽管进行了适当的掩膜和灰白质分离平滑，邻近灰质和脑脊液的部分容积效应仍可能影响白质BOLD信号。
研究结论：本研究的发现将治疗前乳腺癌脑功能改变的描述拓展至白质功能组织层面，涉及投射纤维、连合纤维和小脑相关通路。胼胝体指标与HAMA评分的关联为探索性发现，未通过FDR校正。这些发现为未来纵向研究考察乳腺癌白质功能改变及其与情感症状的关系提供了基础。
