《Epidemiology & Infection》：Estimating COVID-19 cumulative incidence from seroprevalence surveys accounting for time-varying seroreversion: A fully Bayesian methodology
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血清阳性率调查（seroprevalence surveys）可揭示针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）等病原体的体液免疫程度，并在某些情况下代表既往感染的累积发病率（cumulative incidence）。然而，抗体衰减（即血清逆转
血清阳性率调查（seroprevalence surveys）可揭示针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）等病原体的体液免疫程度，并在某些情况下代表既往感染的累积发病率（cumulative incidence）。然而，抗体衰减（即血清逆转，seroreversion）会通过以时变方式降低检测灵敏度（assay sensitivity）而使上述估计产生偏倚。由于检测灵敏度随时间衰减，若直接使用血清学调查结果，可能使SARS-CoV-2累积发病率及病死率（fatality rate）的估计出现显著偏倚。本文所发展的贝叶斯检测特异性、时变性灵敏度校正方法能够可靠地纠正该偏倚，并考虑感染与血清学调查之间的时间延迟。在2020年美国开展的血清阳性率研究中，经时变性灵敏度校正后，累积发病率最高增加至原来的1.4倍，其中一项全国性研究的校正系数为1.08。该估计结果与此前一项未考虑检测设计的2倍校正研究形成对比。这表明，既往分析要么因应用未考虑检测特异性效应的血清逆转校正而高估了累积发病率，要么因未应用血清逆转校正而低估了累积发病率。上述偏倚分别对应病死率的低估与高估。该模型为其他病原体的血清阳性率调查中针对检测设计的时变性灵敏度校正提供了框架。
论文解读：基于全贝叶斯方法的COVID-19累积发病率估算与时变性血清逆转校正
一、研究背景与问题
准确掌握传染病传播范围对公共卫生决策至关重要。累积发病率——通常通过人群中具有既往感染血清学证据者所占比例来估计——能够为政策制定提供依据，反映获得体液免疫的人数、感染风险随时间及人群亚组的变化，并支持感染病死率（IFR）和感染住院率（IHR）等疾病严重程度指标的估算。然而，在COVID-19疫情期间，基于临床和实验室报告的病例数严重受限于无症状或轻症患者未就诊以及检测能力不足，研究提示疫情最初4个月内仅有约10%的病例被检出。血清学调查通过对代表性人群样本检测SARS-CoV-2特异性抗体，可识别被常规检测遗漏的感染，从而为累积发病率提供估计。但血清学调查结果受多重偏倚影响：其一，检测方法本身存在不完美的灵敏度和特异性，需进行校正；其二，抗体浓度随时间衰减，即血清逆转，使检测灵敏度随感染后时间推移而下降，若仅按单一基线时间点的灵敏度进行校正，将导致血清阳性率显著低估感染后免疫和累积发病率。不同检测方法在时变性灵敏度上差异显著，例如抗核衣壳（anti-nucleocapsid）直接ELISA与抗刺突蛋白（anti-spike）间接ELISA的衰减模式不同，而既往研究或对所有检测方法应用同一校正，或仅针对少数检测方法进行特异性校正，均可能引入偏倚。此外，感染与血清学调查之间的时间延迟也需纳入考量。因此，亟需一种能够结合检测特异性、时变性灵敏度以及感染与调查时间间隔的校正方法，以更准确地估计累积发病率。
二、研究内容与结论
该研究构建了一种全贝叶斯方法，利用三项信息估计COVID-19累积发病率：观测到的血清阳性率数据、感染与血清学调查之间时间间隔的分布（基于超额死亡数据推断），以及检测灵敏度随感染后时间的衰减模式。研究人员将上述方法应用于2020年美国11个辖区的15项血清学调查，并作为敏感性分析纳入英国伦敦的多项研究。结果显示，经时变性灵敏度校正后，所有调查的累积发病率估计均高于未校正的报告值，校正因子（B）范围为1.066至1.364。对于高血清逆转风险的检测方法（如侧向流动检测和抗核衣壳间接ELISA），时变性校正与时不变校正之间的差异随感染至调查间隔时间延长而增大；对于低风险检测方法，两者差异较小。以纽约市为例，未校正血清阳性率为20.8%，经时变性校正后升至24.2%；威斯康星州第二期调查中，未校正值为6.8%，时不变校正后为7.5%，时变性校正后为9.3%。研究还发现，此前COVIDVu研究将抗刺突间接ELISA的校正应用于抗核衣壳直接ELISA，且从便利样本中推断时变性灵敏度，导致累积发病率被高估约2倍；该研究基于既往阳性者（prior-positives）的血清学检测推断时变性灵敏度，所得估计与Barber等及Irons和Raftery的研究结果大体一致。在病死率方面，该研究提示康涅狄格州、印第安纳州和罗德岛州因未进行时变性灵敏度校正而高估了IFR；COVIDVu研究则因低估灵敏度而低估了IFR，以全国成人IFR为例，采用该研究估计值后从0.9%升至1.5%。
三、关键技术方法
研究人员采用全贝叶斯统计框架，核心方法包括：基于Rogen–Gladen公式的灵敏度与特异性校正，并扩展为线性回归模型形式；对累积发病率参数施加截断正态先验以约束其在[0,1]区间内；对灵敏度采用分层逻辑模型（hierarchical logistic model）估计感染后逐月灵敏度衰减曲线，并利用周度超额死亡数据加权平均以反映感染至调查的时间间隔分布；对特异性采用Beta共轭先验，从检测方法报告的真阴性数和假阳性数中抽取后验样本；最终通过吉布斯采样器（Gibbs sampler）从灵敏度和特异性的联合后验中逐一配对抽取累积发病率的后验样本。数据来源包括已发表的采用概率抽样的血清学调查，超额死亡数据来自公开数据集，检测特异性灵敏度估计取自Owusu-Boaitey等对50种检测方法的研究。
四、研究结果
时不变与时变性校正因子的比较：对15项美国调查分别计算时不变和时变性校正因子。时不变校正因子范围为0.938（波多黎各）至1.214（佐治亚州）；时变性校正因子均大于1，最小为阿肯色州第二期（1.066），最大为威斯康星州第二期（1.364）。除波多黎各外，所有调查的时不变校正后估计均更可能高于报告值；时变性校正后所有调查均更可能高于报告值。
校正因子随感染间隔和检测风险的变化：图2显示，时不变与时变性校正因子之间的差异，在感染至调查平均间隔较长以及使用高血清逆转风险检测方法的调查中最为显著。高风险的印第安纳州第一期（平均3周）时不变校正因子为1.069，时变性为1.110；威斯康星州第二期（平均11周）时不变为1.102，时变性为1.364。低风险检测方法的时不变与时变性差异相对较小。
血清阳性率估计的绝对差异：未校正血清阳性率范围为0.9%（俄亥俄州）至20.8%（纽约市）。时变性校正后估计的最大绝对增幅为纽约市的3.4个百分点（20.8%至24.2%），其中2.7个百分点由时不变校正贡献；威斯康星州第二期增幅为2.5个百分点（6.8%至9.3%），其中时不变校正仅贡献0.7个百分点，时变性校正贡献1.8个百分点。15项调查中有11项的绝对差异小于2个百分点。
英国研究的敏感性分析：REACT-2研究使用高血清逆转风险检测方法，时不变与时变性校正的差异随感染间隔增加而增大；英国国家统计局（ONS）感染调查和Biobank研究使用低风险检测方法，时变性校正虽使估计增大且随间隔增加而增大，但差异幅度小于REACT-2。
五、讨论与结论
研究结果表明，时变性灵敏度的影响可能很大，且所提出的校正方法能够可靠地纠正该偏倚。血清逆转对抗核衣壳检测方法的时变性灵敏度削弱作用强于抗刺突检测方法，且血清学采样距感染时间越长影响越大。以波多黎各为例，感染后4个月时，时变性校正使累积发病率较时不变校正增加1.42倍，但绝对差异仅从1.9%增至2.6%。贝叶斯方法的优势在于能够通过先验纳入检测灵敏度、特异性、血清逆转速率及血清阳性率估计的不确定性。该研究通过排除仅采样特定人群（如养老院居民）的既往阳性者研究来减轻选择偏倚，并利用来自多项研究的既往阳性者数据提供检测特异性时变性灵敏度估计。研究还指出，血清逆转校正对于准确推断IFR和IHR等严重程度指标至关重要，未校正或错误校正均可能导致这些指标的系统性偏倚。该框架可推广至其他病原体的血清学调查，未来工作可进一步量化抗原特征对血清逆转的影响，以生成跨病原体更适用的时变性灵敏度校正。总体而言，在几乎所有情况下，未校正的报告血清阳性率均低估了累积发病率，低估幅度约为1.1倍，且常显著更高，此类校正对于需要精确累积发病率估计的研究和监测工作至关重要。
