《Infection and Drug Resistance》：Fungal Versus Gram-Negative Bloodstream Infection and 30-Day Mortality in Critically Ill Patients: A Propensity Score-Matched MIMIC-IV Analysis with an Allo-HSCT Comparison Cohort
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背景：真菌血流感染（bloodstream infection，BSI）与重症患者显著的发病率和死亡率相关；然而，与革兰阴性BSI的比较分析仍然匮乏。
方法：在这项回顾性MIMIC-IV v3.1研究中，纳入标准为成年患者在重症监护病房（intensive c
背景：真菌血流感染（bloodstream infection，BSI）与重症患者显著的发病率和死亡率相关；然而，与革兰阴性BSI的比较分析仍然匮乏。
方法：在这项回顾性MIMIC-IV v3.1研究中，纳入标准为成年患者在重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院期间发生首次血流感染。主要倾向评分模型纳入年龄、性别、ICU入院24小时内的序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）评分（SOFA_24hours）、简化急性生理学评分II（Simplified Acute Physiology Score II，SAPS II）、查尔森合并症指数（Charlson comorbidity index）以及指标培养前30天内的免疫抑制治疗。患者采用0.2个标准差（standard deviation，SD）的logit卡钳值进行1:1匹配。同时进行了逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting，IPTW）、双稳健、扩展窗口及SOFA_24hours≥2的分析。主要终点为30天全因死亡率。此外还分析了一个独立的异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）比较队列。
结果：ICU住院BSI队列共纳入363例患者（129例真菌感染和234例革兰阴性感染；123例死亡）。未调整分析显示真菌BSI的30天死亡率更高（风险比[hazard ratio，HR]，2.89；95%置信区间[confidence interval，CI]，2.02–4.13）。在主要扩展匹配队列（119对；n=238）中，真菌BSI仍与较高的死亡率相关（HR，1.96；95% CI，1.35–2.86）。扩展IPTW（HR，1.86；95% CI，1.27–2.74）、双稳健（HR，1.99；95% CI，1.38–2.87）及敏感性分析结果一致。在外部allo-HSCT比较队列（n=186；14例真菌病例）中，死亡率为42.9%对比7.6%（校正HR，7.58；95% CI，2.74–20.99）；精确度受限。
结论：在ICU住院期间发生BSI的患者中，真菌BSI与高于革兰阴性BSI的30天死亡率相关。这些产生假说的发现需要进一步证实；因果关系和治疗获益未被评估。
论文解读：真菌与革兰阴性血流感染对重症患者30天死亡率的影响
一、研究背景与研究目的
血流感染（bloodstream infection，BSI）是重症监护病房（intensive care unit，ICU）中常见且危及生命的并发症，显著增加短期死亡率和延长住院时间。尽管抗菌治疗和重症监护管理不断进步，ICU相关BSI的预后仍然较差，尤其是在重症或免疫功能受损的患者中。传统上，革兰阴性菌被认为是导致严重脓毒症和感染性休克的主要病原体。然而，近几十年来，ICU相关BSI的流行病学发生了变化，真菌性BSI的发病率逐渐上升，尤其是由念珠菌属（Candida）引起的感染。
真菌性BSI在诊断和治疗上均面临重大挑战，因为血液培养对真菌病原体的敏感性有限且阳性时间较长，常常导致启动适当抗真菌治疗的延迟。重症患者常暴露于侵袭性真菌感染的多种危险因素，包括广谱抗生素使用、中心静脉导管置入、肠外营养、肾脏替代治疗以及潜在的免疫抑制。尽管真菌性BSI始终与高死亡率相关，但其是否比细菌性BSI（尤其是革兰阴性菌血症）导致更差的预后这一问题仍未解决。既往比较研究存在样本量小、人群异质性大、疾病严重程度校正不足以及未区分首次发作与复发性感染等局限性。此外，在异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）受者等深度免疫抑制人群中进行的独立比较仍然匮乏。
为弥补上述不足，研究人员利用MIMIC-IV v3.1数据库开展了一项倾向评分匹配分析，比较ICU住院期间首次BSI患者中真菌性与革兰阴性BSI的30天全因死亡率，并纳入独立的allo-HSCT队列作为外部比较。研究人员假设在校正可测量的基线因素后，真菌性BSI与更高的短期死亡率相关。
二、主要关键技术方法
本研究为回顾性队列研究，主要数据来源于MIMIC-IV（版本3.1）数据库，该数据库包含贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）ICU收治成年患者的去标识化临床信息。研究纳入ICU住院时间≥24小时且在同一住院期间首次血培养阳性的成年患者，主要队列限定为在ICU入院至出院期间获取的培养标本。排除ICU住院时间不足24小时、记录微生物名称为"CANCELLED"以及14天内重复血培养的患者。BSI的操作性定义基于排除预设常见共生菌后的阳性血培养结果。倾向评分采用logistic回归计算，纳入年龄、性别、SOFA_24hours、SAPS II、查尔森合并症指数及指标培养前30天内的免疫抑制治疗，采用0.2个标准差logit卡钳值进行1:1最邻近匹配。主要终点为30天全因死亡率。此外还进行了原始预设IPTW、扩展IPTW、双稳健加权模型、扩展窗口分析及SOFA_24hours≥2严重程度限制分析等敏感性分析。外部比较队列为苏州大学附属第一医院2017至2023年间接受allo-HSCT后发生首次BSI的患者。
三、研究结果
基线特征： 主要ICU住院BSI队列共纳入363例患者（129例真菌和234例革兰阴性）。匹配前，两组在SOFA_24hours、SAPS II、查尔森指数和免疫抑制治疗方面存在差异。经主要扩展匹配后，所有匹配协变量的标准化均数差（standardized mean difference，SMD）均低于0.05，达到良好平衡。
未调整分析： 在ICU住院队列中，未调整Cox比例风险分析显示真菌BSI的30天死亡率高于革兰阴性BSI（HR，2.89；95% CI，2.02–4.13；P<0.001）。Kaplan-Meier曲线显示真菌BSI患者的30天生存率较低（log-rank P<0.0001）。
主要扩展倾向评分匹配队列的Cox比例风险和Kaplan-Meier生存分析： 在主要扩展倾向评分匹配队列（n=238，98例事件）中，采用稳健方差估计的Cox模型显示真菌BSI与较高的30天全因死亡风险相关（HR，1.96；95% CI，1.35–2.86；P=0.0005）。Kaplan-Meier曲线同样显示真菌BSI患者30天生存率较低（log-rank P=0.00102）。
原始预设IPTW敏感性分析： 在ICU住院队列中采用稳定权重和稳健方差估计的IPTW Cox回归分析中，真菌BSI仍与较高的30天死亡风险相关（HR，1.92；95% CI，1.30–2.81；P<0.001）。
多变量Cox回归敏感性分析： 在ICU住院队列的多变量Cox模型中，真菌BSI仍与较高的30天死亡率相关（HR，2.01；95% CI，1.38–2.93；P<0.001）。扩展IPTW分析（HR，1.86；95% CI，1.27–2.74）和双稳健加权分析（HR，1.99；95% CI，1.38–2.87）结果一致。扩展窗口敏感性分析（纳入ICU入院前48小时至ICU出院期间培养）得出HR为2.37（95% CI，1.59–3.56）。SOFA_24hours≥2严重程度限制分析得出HR为1.90（95% CI，1.26–2.87）。更广泛的医院相关BSI队列得出HR为1.78（95% CI，1.28–2.49）。
外部allo-HSCT比较队列基线特征： 外部比较队列共186例allo-HSCT患者，包括172例革兰阴性BSI和14例真菌BSI。两组平均年龄相似（38.6±14.6岁对比39.5±12.9岁；SMD=0.064），但真菌BSI组男性比例较低（42.9%对比70.9%；SMD=0.591）。真菌BSI患者的30天全因死亡率显著高于革兰阴性BSI患者（42.9%对比7.6%；SMD=0.890）。
外部allo-HSCT比较队列的Cox比例风险和Kaplan-Meier生存分析： 在探索性年龄和性别校正分析中，真菌BSI与较高的30天死亡率相关（绝对风险差，35.3个百分点；95% CI，13.3–60.0；校正HR，7.58；95% CI，2.74–20.99；P<0.001）。Kaplan-Meier曲线显示真菌BSI患者的30天生存率较低（log-rank P<0.001），方向与MIMIC-IV分析一致，但14例真菌病例限制了精确度。
四、讨论与结论
研究人员指出，真菌BSI预后较差可能涉及多种机制。首先，诊断延迟和适当抗真菌治疗启动延迟很常见，血液培养对真菌病原体的敏感性有限且阳性时间较长，经验性抗菌方案可能缺乏抗真菌覆盖，导致危重期间靶向治疗延迟。其次，真菌病原体具有独特的致病特征，如念珠菌属可在血管内导管等医疗设备上形成生物膜，导致持续性BSI、抗真菌药物渗透受损以及快速实现源控制的困难。在外部allo-HSCT比较队列中观察到的发现提供了额外的临床背景，移植后深度且持续的免疫抑制可能损害抗真菌宿主防御并限制生理储备，移植受者的抗真菌治疗还可能因药物相互作用、毒性和耐药性而复杂化。
研究结论指出，在ICU住院期间发生BSI的患者中，真菌BSI与高于革兰阴性BSI的30天死亡率相关，外部allo-HSCT比较队列中的方向一致。这些产生假说的发现需要进一步证实；因果关系和治疗获益未被评估。研究存在若干局限性，包括BSI的操作性定义而非正式NHSN判定、主要队列限定于ICU住院BSI、回顾性设计和残余混杂、SOFA_24hours反映ICU入院时严重程度而非BSI发生时的精确严重程度、抗真菌治疗时机和适当性信息不完整，以及物种特异性分析和外部队列中真菌病例数量有限等。
