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摘要肺动脉高压（PAH）是一种罕见且具有进展性的疾病，其特征为肺血管重塑和肺动脉进行性狭窄。近期研究表明，脂质代谢的变化和脂质的作用在PAH的发病机制中起着重要作用，涉及膜完整性、能量代谢、炎症反应和肺血管重塑。脂蛋白受体缺乏进一步加剧了PAH中的炎症、纤维化及相关病理过程。
摘要
肺动脉高压（PAH）是一种罕见且具有进展性的疾病，其特征为肺血管重塑和肺动脉进行性狭窄。近期研究表明，脂质代谢的变化和脂质的作用在PAH的发病机制中起着重要作用，涉及膜完整性、能量代谢、炎症反应和肺血管重塑。脂蛋白受体缺乏进一步加剧了PAH中的炎症、纤维化及相关病理过程。本综述总结了多种具有脂质活性的物质及其信号通路在PAH发病机制中的作用，梳理了与PAH严重程度和预后相关的生物标志物，并讨论了靶向脂质代谢的药物疗法在PAH管理中的潜在应用。本综述旨在确定临床相关的脂质分子和候选生物标志物，为PAH的精准导向诊断和治疗提供新的见解和潜在靶点。
引言
肺动脉高压（PH）定义为基于右心导管检查（RHC）血流动力学评估在静息状态下平均肺动脉压（mPAP）>20 mmHg，是一种可能涉及多种临床状况的病理生理紊乱，可能与各种心血管或呼吸系统疾病相关。根据病因不同，PH可分为五类：肺动脉高压（PAH）、与左心疾病相关的PH、与肺疾病和/或缺氧相关的PH、与慢性肺动脉阻塞相关的PH，以及机制不明确和/或多因素的PH [1]。PAH是一种以肺血管重塑为特征的进展性和致命性肺血管疾病 [2]、[3]。尽管有多种靶向药物可用于治疗PAH，如波生坦（内皮素受体拮抗剂）、西地那非（磷酸二酯酶抑制剂）、伊洛前列素（前列环素类似物）等 [1]、[4]，以及近期出现的新型治疗选择——Activin信号抑制剂索他西普 [5]，但PAH预后不佳，死亡率较高 [6]、[7]、[8]、[9]。遗憾的是，PAH的发病机制尚未完全明确。目前公认的PAH发病机制涉及肺血管收缩异常、炎症损伤、氧化应激、内质网应激、表观遗传改变和脂质代谢紊乱。这些因素共同导致肺动脉内皮细胞（PAECs）和肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）过度增殖、迁移增加和凋亡抵抗，进而引起肺血管重塑、肺动脉压升高，最终导致右心衰竭甚至死亡 [10]、[11]、[12]、[13]、[14]。值得注意的是，PAECs的凋亡敏感性具有疾病阶段依赖性：早期肺血管损伤伴随内皮细胞凋亡增强，而在PAH进展期，存活的PAECs则获得抗凋亡、增殖和衰老表型 [15]、[16]。这种动态表型转变可能与脂质代谢紊乱和细胞应激反应密切相关。随着对PAH机制认识的深入，研究表明脂质代谢与PAH病理生理密切相关，并在疾病发生和进展中发挥关键作用。失调的脂质代谢损害内皮功能，促进肺血管重塑，增强炎症反应，加速血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖 [17]、[18]、[19]。脂质代谢异常与PAH之间的关联提示，代谢通路可能不仅是潜在的生物标志物，也是未来治疗干预的有前景的靶点。尽管许多研究在了解PAH发病机制方面取得了显著进展，但脂质代谢与PAH之间关系的总结仍然缺乏。
脂质代谢紊乱是指血液或其他组织中脂质及其代谢物在质和量上的变化，包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、磷脂、脂肪酸（FAs）、脂滴和脂质氧化物 [20]、[21]。新兴的脂质组学技术，包括核磁共振、流动注射分析、鸟枪法脂质组学（SL）、基于多维质谱的鸟枪法脂质组学（MDMS-SL）、表面电离技术、气相色谱-质谱联用（GC-MS）和液相色谱-质谱联用（LC-MS），能够有效鉴定具有潜在诊断和预后价值的新脂质种类 [22]。非靶向脂质组学和多组学生物标志物已成为解析人类疾病中脂质相关致病事件的有力工具。在机制上，三条相互关联的脂质代谢轴在PAH各表型中普遍受到干扰，这已通过PVDOMICS非靶向检测和转化临床前模型得到验证。
本综述旨在阐明与PAH发展相关的脂质介质（表1），并探讨脂质代谢在PAH发病和进展中的作用（表2）。我们寻求对脂质代谢衍生预后生物标志物进行详细总结，这些标志物能够可靠预测PAH患者的临床结局，从而推动PAH诊断和治疗中的精准医学发展（表3），为改善预后和个性化护理铺平道路。此外，本综述还深入探讨了靶向脂质代谢通路的药物策略在PAH治疗中的应用，旨在提供新型有效的治疗方案，可显著降低与PAH相关的疾病负担和死亡率。我们此外还强调了当前PAH脂质代谢研究中的主要局限性和知识空白，并指出本文不构成正式的系统综述或Meta分析。使用与肺高压、脂质代谢、生物标志物和治疗相关的关键词组合检索了PubMed、Embase、Web of Science和CNKI数据库。纳入了原始研究、队列研究、动物研究和综述；排除了病例报告和非全文会议摘要。
章节摘要
PAH中的脂质代谢通路
脂质代谢异常在许多疾病的发生发展中发挥作用 [23]、[24]、[25]、[26]、[27]。非靶向脂质组学和多组学生物标志物领域的进展已系统揭示了广泛存在于亚型特异性脂质扰动，这些扰动作为PAH的核心上游驱动因素而非继发性表型现象而发挥作用。大规模多中心队列数据，尤其是NHLBI资助的肺血管疾病表型组学（PVDOMICS）项目，提供了高维度证据，将
PAH中的潜在脂质生物标志物
在上一节中，我们总结了驱动PAH肺血管重塑的脂质分子。这些脂质分子中的许多可释放进入外周循环，并作为可测量指标反映疾病活动度、血流动力学严重程度和长期生存结局，如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯。本节基于现有临床数据，总结了潜在的脂质
PAH中脂质代谢紊乱的治疗
PAH靶向治疗包括经典通路：内皮素受体拮抗剂、PDE5抑制剂和前列环素类似物，可缓解肺血管收缩并改善PAH患者的长期生存 [1]。除这些标准药物外，我们介绍了在临床晚期阶段但尚未获得完全上市批准的新型药物，包括拉利帕格（口服前列环素受体激动剂，3期临床试验结果为阳性）[109]、吸入性塞鲁替尼（PDGFR抑制剂
局限性与展望
当前以脂质代谢为焦点的PAH研究受到几个重要局限性的制约。PAH各亚型之间存在显著的表型异质性，而大多数人类研究依赖小规模单中心队列。各分析前处理和质谱分析平台存在差异，进一步阻碍了跨研究比较，且大多数候选脂质生物标志物仍缺乏独立的external验证。
在治疗开发方面，大多数支持
结论
尽管存在上述局限性，但异常脂质代谢已被确认为PAH的关键致病机制之一。现有研究表明，异常脂质代谢通过多种信号通路参与肺血管重塑、炎症和内皮功能障碍等病理过程。此外，脂质代谢相关生物标志物在早期诊断、疾病评估和预后
CRediT作者贡献声明
孙媛媛：写作 – 原稿撰写、形式化分析、数据管理。高佩佩：写作 – 原稿撰写、软件、方法学。吕春怡：形式化分析。李敏：方法学。张亚茹：软件。刘明杰：写作 – 审阅与编辑。朱凌：写作 – 审阅与编辑、监督、基金获取。
资助
本研究得到了中国国家自然科学基金委员会计划项目（82500071）、山东省自然科学基金（ZR2023QH200和ZR2024MH084）的资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
孙媛媛|高佩佩|吕春怡|李敏|张亚茹|刘明杰|朱凌
山东省第一医科大学附属山东省立医院呼吸与危重症医学科，中国济南 250000
