《International Journal of General Medicine》：Factors Associated with Early Sepsis-Associated Liver Injury and Predictors of 30-Day Mortality: A Retrospective Cohort Study
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背景：脓毒症相关肝损伤（SALI）与更高的死亡率相关，但与早期SALI相关的因素以及SALI患者死亡率的决定因素仍未完全阐明。
方法：这项回顾性队列研究纳入了某三级医院重症监护病房（ICU）中524例连续收治的脓毒症患者（符合Sepsis-3标准）。SALI定
背景：脓毒症相关肝损伤（SALI）与更高的死亡率相关，但与早期SALI相关的因素以及SALI患者死亡率的决定因素仍未完全阐明。
方法：这项回顾性队列研究纳入了某三级医院重症监护病房（ICU）中524例连续收治的脓毒症患者（符合Sepsis-3标准）。SALI定义为入住ICU 24小时内总胆红素≥2 mg/dL且国际标准化比值（INR）≥1.5，或丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥68 U/L（为当地正常上限的两倍）。研究人员通过多重插补和弹性网络筛选后进行逻辑回归分析，并经Bootstrap内部验证，确定了与SALI独立相关的因素以及与SALI患者30天死亡率独立相关的因素。
结果：在523例可评估患者中，135例（25.8%）符合SALI定义，其30天死亡率更高（63.4% vs 50.0%，p=0.010）。与SALI独立相关的因素包括：巨噬细胞活化样综合征（MALS）（校正后优势比[aOR]：5.33）、腹腔感染灶（aOR：4.03）、弥散性血管内凝血（DIC）评分≥5（aOR：3.07）、入院时急性肾损伤（AKI）（aOR：2.29）以及对数转换铁蛋白（log-ferritin）（aOR：1.31；排除MALS和DIC的模型中为1.48）（所有p<0.05；经乐观校正的曲线下面积[AUC]：0.770）。在SALI患者中，免疫抑制治疗（OR：8.13）、胸腔感染灶（OR：8.62）、对数转换铁蛋白（OR：2.04）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）（每延长一秒OR：1.08）与30天死亡率独立相关（所有p<0.05）；适当的抗生素治疗显示出非显著性的保护趋势（p=0.076）。该死亡率模型显示出良好的区分度（经乐观校正的AUC：0.857），但校准度有限（斜率：0.562）。
结论：SALI与脓毒症患者更高的30天死亡率相关。由于与SALI相关的因素是与肝损伤同时评估的，因此它们描述了SALI的临床特征，而非预测其发展。免疫抑制治疗、胸腔感染灶、较高的铁蛋白水平和延长的aPTT与SALI患者的30天死亡率相关。这些发现应谨慎解读，并需进行外部验证。
论文解读文章
研究背景与研究问题
脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，全球每年约有4890万病例和1100万死亡。肝脏在脓毒症的病理生理过程中扮演关键角色，参与病原体清除、炎症介质调节及凝血因子合成。脓毒症相关肝损伤（SALI）可通过缺氧性肝炎、胆汁淤积和继发性硬化性胆管炎等多种途径发生，据报道在34%-46%的脓毒症患者中出现，一旦发展为明显的肝功能衰竭，死亡率可高达68%。尽管SALI具有重要的临床意义，但其早期影响因素尚未被充分阐明。虽然已有研究报道了多种生物标志物与肝损伤的关联，但对SALI影响因素的系统性评估仍不足。此外，关于SALI患者生存决定因素的研究相对较少，现有预后模型多基于普通脓毒症人群推导，可能无法充分反映SALI患者独特的病理生理特点。本研究旨在：主要目标为识别SALI患者中与30天死亡率独立相关的临床和实验室因素；次要目标为确定与早期SALI（入住ICU 24小时内）相关的因素，特别关注铁蛋白的作用。
研究方法
本研究为一项回顾性观察性队列研究，在土耳其Ege大学医院拥有14张床位的三级内科ICU中进行。研究纳入2012年12月至2025年3月共147个月期间所有因脓毒症（符合Sepsis-3标准）入住ICU的成年患者，最终523例可评估。SALI定义为入住ICU 24小时内总胆红素≥2 mg/dL且INR≥1.5，或ALT≥68 U/L。关键统计方法包括：采用链式方程多重插补（MICE）处理缺失数据；使用弹性网络惩罚逻辑回归（elastic-net penalized logistic regression）进行变量选择，并通过5折交叉验证确定最优惩罚参数；经Bootstrap内部验证（200次迭代）计算乐观校正后的AUC值；使用Rubin规则合并多重插补数据集的分析结果；对稀疏分层数据辅以Firth型惩罚逻辑回归作为敏感性分析。
研究结果
队列特征与SALI定义的应用
在523例可评估患者中，135例（25.8%）满足SALI定义。程序化应用定义导致21例患者相对于原始记录被重新分类，经研究者团队审查后确认。
按SALI状态分组的基线特征
SALI组患者更年轻（中位年龄59.0岁 vs 65.0岁，p=0.003），高血压和血脂异常发生率更低。SALI组腹部脓毒症比例更高（28.1% vs 10.1%），而胸部和泌尿系来源较少。SALI组血小板减少症（74.8% vs 57.0%）、DIC评分≥5（51.1% vs 16.0%）和MALS（36.3% vs 7.8%）均显著更常见。SALI组SOFA评分中位数更高（9.0 vs 7.0，p<0.001），铁蛋白水平也显著升高（中位数1843.0 ng/mL vs 801.5 ng/mL，p<0.001）。SALI组30天死亡率显著高于非SALI组（63.4% vs 50.0%，p=0.010）。
与SALI相关的因素
在包含MALS和DIC评分的全模型中，与SALI独立相关的因素包括：MALS（aOR：5.33）、腹部感染灶（aOR：4.03）、DIC评分≥5（aOR：3.07）、入院时AKI（aOR：2.29）和对数转换铁蛋白（aOR：1.31）。恶性肿瘤与SALI呈负相关（aOR：0.47）。该模型表现良好（乐观校正后AUC：0.770）。在排除MALS和DIC的铁蛋白聚焦模型中，腹部感染灶、AKI、血小板减少症和对数转换铁蛋白（aOR：1.48）仍与SALI独立相关，但模型区分度降低（乐观校正后AUC：0.695）。
SALI队列中的30天死亡率分析
在134例有30天生存状态的SALI患者中，85例（63.4%）死亡。单变量分析显示，恶性肿瘤、免疫抑制治疗史、中性粒细胞减少性发热、较高SOFA评分、延长aPTT、升高的HScore和铁蛋白均与死亡率相关。在多变量模型中（限制为7个参数），四个因素与30天死亡率独立相关：免疫抑制治疗（OR：8.13）、胸部感染灶（OR：8.62）、对数转换铁蛋白（OR：2.04）和延长aPTT（每增加一秒OR：1.08）。适当抗生素治疗显示保护性趋势但未达统计学显著性（OR：0.15，p=0.076）。该死亡率模型区分度良好（乐观校正后AUC：0.857），但校准度有限（斜率：0.562），表明模型更适合风险排序而非个体绝对风险估计。
内部验证与校准
Bootstrap内部验证结果显示，死亡率模型的乐观校正后AUC为0.857，而两个SALI模型分别为0.770和0.695。死亡率模型的校准斜率为0.562，表明拟合系数比数据支持的更为极端，特别是在高预测概率范围内存在系统性偏差。
敏感性分析
Firth型惩罚估计产生了一致但有所衰减的结果。将SOFA评分作为第八个参数加入模型后，其他估计基本保持不变，且SOFA本身与死亡率无独立关联。移除适当抗生素治疗变量或仅分析有抗生素分类数据的患者均未改变其他估计的方向和显著性。
讨论与结论
本研究发现SALI与多种临床和生物学因素的复杂相互作用相关。MALS和腹部感染灶与肝损伤的关联最强，整合这些因素与DIC评分、AKI和铁蛋白的模型能够较好地区分有无SALI的患者。但由于这些因素与肝损伤同时评估，它们描述的是SALI的临床特征而非预测其后续发展。血清铁蛋白与SALI和30天死亡率均独立相关，这一关系通过氧化应激和铁死亡机制具有生物学合理性，但基于现有数据不能确定为因果关系。在SALI人群中，免疫抑制治疗、胸部感染灶、较高铁蛋白水平和延长aPTT是30天死亡率的独立相关因素，这些因素可能共同反映了宿主的免疫状态、感染源、过度炎症反应的强度和凝血障碍的严重程度。适当经验性抗生素治疗显示出保护性趋势但未达统计学显著性。尽管死亡率模型在乐观校正后区分度良好，但其校准度表明尚不适用于个体风险预测。鉴于回顾性、单中心设计以及多个估计值的宽置信区间，这些发现应谨慎解读，需要在多中心队列中进行外部验证，前瞻性研究有助于评估将这些参数整合到床旁实践中是否能改善脓毒性肝损伤患者的预后。
